Supressão genética pode ser promissora contra neuroblastoma

O neuroblastoma é um tumor sólido que surge no sistema nervoso simpático, sendo que muitas das crianças que o desenvolvem são ainda muito jovens.

Agora, cientistas chineses afirmam que uma recém-desenvolvida estratégia pode alterar o destino de crianças diagnosticadas com este tipo de tumor.

Por enquanto, a pesquisa, que foi publicada na revista Science Translational Medicine e que visa combater uma forma da doença causada por um ciclo de feedback impulsionado por genes, está a ser conduzida em modelos de xenoenxerto, mas os investigadores acreditam que as suas descobertas são suficientemente convincentes para justificar a criação de ensaios clínicos.

“Os neuroblastomas têm um espetro de comportamento clínico bastante variado, que varia de regressão espontânea a doença e metástase progressivas”, explicam os cientistas do Third Military Medical University, na China.

Para os investigadores, o que torna o neuroblastoma tão difícil para as famílias é que esta doença atinge crianças em idades excecionalmente jovens e vulneráveis. Embora este cancro atinja crianças com 5 anos, a idade média no diagnóstico é de apenas 18 meses.

Os tumores possuem uma série de anomalias genéticas que foram extensivamente investigadas. Entre as principais preocupações está a amplificação do gene MYCN, encontrado em cerca de 20% dos pacientes; este gene foi identificado como um dos determinantes mais fortes do tumor, mas também possui valor prognóstico. A sua presença auxilia na previsão de desfechos clínicos desfavoráveis ​​e na baixa taxa de sobrevivência de pacientes com neuroblastoma de alto risco.

O MYCN codifica o N-MYC, um gene transformador e conhecido driver oncogénico.

Os investigadores explicam que o N-MYC desempenha vários papéis na malignidade dos neuroblastomas e funciona como um “regulador mestre” da transcrição que pode ativar genes envolvidos na autorrenovação, proliferação, pluripotência, angiogénese e metástase.

O N-MYC suprime adicionalmente a expressão de genes que promovem a diferenciação, a interrupção do ciclo celular e a vigilância imunitária.

“Fomos capazes de mostrar que o membro da família aldeído desidrogenase ALDH18A1 exerce impactos profundos na proliferação, autorrenovação e tumorigenicidade das células de neuroblastoma e é um fator de risco potencial em pacientes com neuroblastoma, especialmente aqueles com amplificação de MYCN”.

O ALDH18A1 é um gene multifuncional que, entre outras funções, transporta o modelo de ADN para uma enzima mitocondrial. Os investigadores mostraram que o ALDH18A1 é um gene poderoso, porque regula a expressão de MYCN e, com o MYCN, forma um loop de feedback positivo.

Segundo os cientistas, a inibição desse loop, intitulado ALDH18A1-MYCN, reduz o crescimento amplificado por MYCN e, portanto, o risco da forma mais maligna de neuroblastoma.

Além disso, a pesquisa revelou que existe uma forma de subverter a atividade do loop de feedback e reverter o curso fatal, caso contrário, codificado na combinação ALDH1A1-MYCN.

“Ao utilizarmos técnicas moleculares e de triagem, identificámos um inibidor específico para o ALDH18A1, o YG1702, e demonstrámos que a inibição farmacológica do ALDH18A1 era suficiente para induzir um fenótipo menos proliferativo e conferir regressão tumoral”.

O YG1702 é uma proteína direcionada que se concentra no ALDH18A1, de acordo com os cientistas.

O neuroblastoma é um cancro que se desenvolve a partir de células nervosas imaturas, que podem ocorrer em vários locais do corpo. Esse crescimento “indomado” ocorre com mais frequência na região das glândulas suprarrenais, ou dentro delas, que estão localizadas no topo de cada rim.

No entanto, o neuroblastoma também pode desenvolver-se noutras áreas do abdómen ou perto da coluna vertebral, onde os nervos são abundantes.

Este tipo de cancro carateriza-se por ser diagnosticado em crianças pequenas, raramente com mais de 5 anos de idade.

O tumor tende a estar presente na altura do nascimento, mas geralmente não é detetado até começar a crescer e a pressionar os órgãos e tecidos circundantes.

Fonte: Medical Xpress

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