Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, relataram que a segmentação dos níveis “certos” de uma proteína mutada pode oferecer uma nova abordagem terapêutica para alguns casos de leucemia infantil.
O estudo foi publicado na revista Nature Communications.
“Os resultados sugerem uma nova vulnerabilidade que pode ser explorada para o tratamento de cerca de 10% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B”, disse um dos autores do estudo, Jinghui Zhang.
Estes casos de leucemia linfoblástica aguda de células B têm um rearranjo cromossómico que cria um gene mutante; esse gene funde um segmento do gene IGH com parte do oncogene DUX4, CRLF2 ou outro gene.
O estudo forneceu o primeiro mapa genómico e epigenético detalhado do rearranjo IGH-DUX4 e descobriu que a translocação ocorre na cópia silenciada do gene IGH.
Com base nos resultados, os cientistas sugeriram o “princípio Goldilocks” como um modelo para a contribuição do IGH-DUX4 para a leucemia linfoblástica aguda de células B, uma doença responsável por cerca de 80% de as crianças diagnosticadas com cancro infantil.
Já anteriormente, os investigadores do do St. Jude Children’s Research Hospital haviam relatado uma associação entre a leucemia linfoblástica aguda infantil e o rearranjo cromossómico IGH-DUX4.
Neste estudo, os cientistas usaram o sequenciamento do genoma completo e o sequenciamento de transcrição, entre outros métodos, para fornecer um mapa preciso da complexa região genómica onde ocorreu a translocação.
O sequenciamento de leitura prolongada usa segmentos de ADN, que são cerca de 10 vezes mais longos que as técnicas de sequenciamento mais comummente usadas.
O sequenciamento mostrou que o rearranjo cromossómico coloca o gene DUX4 perto de um segmento de ADN que normalmente funciona como um intensificador da expressão do gene IGH.
O DUX4 é um fator de transcrição que regula a expressão génica. A proteína é normalmente expressa no início do desenvolvimento embrionário e não durante o desenvolvimento de células B.
Mas quando os cientistas verificaram, descobriram que a expressão de DUX4 foi muito maior em pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B com o rearranjo IGH-DUX4 do que durante o desenvolvimento embrionário normal.
Quando combinaram o sequenciamento de longa leitura com o perfil genómico epigenético e 3-D na região IGH, os cientistas descobriram que o rearranjo IGH-DUX4 foi silenciado no alelo IGH.
O rearranjo IGH é uma parte normal do desenvolvimento de células B e essencial para a produção de anticorpos. Durante o processo, uma cópia do gene IGH é selecionada aleatoriamente para expressão. A expressão do outro é reduzida epigeneticamente em cerca de 90%.
“Quando se trata de oncoproteínas, a sabedoria convencional é que muitas vezes é melhor para as células tumorais, mas nós descobrimos que o oposto é que era verdade”, disseram os cientistas.
O estudo mostrou que a adição de DUX4 a células estaminais do sangue de ratos ou a células H-BDHI-IGH-DUX4 aumentou a morte celular através da sua via apoptótica; esse aumento espelhou os níveis de DUX4.
“O potencial do DUX4 como fonte de stress oncogénico pode fornecer um ângulo único para o tratamento com IGH-DUX4”, explica o artigo.
Os resultados levaram os cientistas a propor um modelo de IGH-DUX4 na leucemia linfoblástica aguda de células B baseado no “princípio de Goldilocks”.
“Como o DUX4 em excesso impede que as células se transformem em células tumorais, a expressão moderada do DUX4 no alelo IGH silenciado pode fornecer a vantagem seletiva necessária para promover as células leucémicas”, concluiu o estudo.
Fonte: Medical Xpress
