Especialistas querem minimizar efeitos tardios do tratamento

Há cerca de 30 anos, um novo tipo de pacientes começou a aparecer no Boston Children’s Hospital: jovens que tinham sobrevivido a um cancro mas que agora eram obrigados a lidar com os efeitos tardios dos tratamentos.

Na altura, o médico Steven Lipshultz foi um dos primeiros a examinar este novo tipo de pacientes, na sua maioria jovens que haviam superado leucemias, linfomas ou outros tipos de cancro.

“Até ali não havia este tipo de problemas por um motivo: a maioria das crianças com cancro, na altura, não sobreviviam”, explicou o médico.

Mas nos anos 80, encontrava-se em andamento um verdadeiro “milagre médico”: ensaios clínicos acreditavam que algumas combinações de fármacos e radiação podiam “resgatar” crianças que outrora estariam condenadas. As taxas de sobrevivência aumentaram para mais de 50%, oncologistas e famílias celebravam o que antes era inimaginável: festas de aniversário, festas de universidade e, acima de tudo, uma vida livre de stress e medo.

“Era dito às crianças e seus familiares que elas estavam livres do cancro para sempre”, relembra Steven Lipshultz.

No entanto, pouco tempo depois, o médico descobriu que “estar curado do cancro não significava necessariamente estar saudável”. A quimioterapia e, para os sobreviventes de linfoma, a radiação usada para encolher os tumores mostraram enfraquecer o coração de maneiras que ainda não eram totalmente compreendidas.

Estes jovens foram os primeiros a fazer soar o alarme de que o tratamento do cancro pediátrico poderia ter efeitos secundários graves. Alguns, como muitos tratados por Steven, sofriam de ritmo cardíaco anormal ou insuficiência cardíaca; outros depararam-se com uma série de problemas de saúde: um segundo cancro causado pelo tratamento do primeiro, infertilidade, problemas de aprendizagem, função pulmonar prejudicada ou, entre outros, doença renal.

À medida que mais crianças sobreviveram, mais médicos aprenderam o quão alto podia ser o preço da sobrevivência.

Lisa Diller, oncologista pediátrica no Dana-Farber Cancer Institute, nos Estados Unidos, lembra-se de ter ficado perplexa quando conheceu um homem de 30 anos que estava a morrer com um cancro do estômago, uma doença quase certamente causada pelo tratamento de radiação que recebeu para tratar um linfoma de Hodgkin quando era adolescente.

“Lembro-me de pensar ‘mas o que será que está a acontecer a estas pessoas?’. Supostamente eles estavam curados e salvos, mas na realidade não era bem assim, e ninguém sabia o que fazer”, conta a médica.

Atualmente, as taxas de cura para os dois tipos mais comuns de cancro infantil, linfoma de Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda, atingem os 90%; no geral, 83% dos pacientes com cancro infantil tornam-se sobreviventes a longo prazo.

Mas, segundo um estudo de 2014, 80% desses sobreviventes desenvolviam, pelo menos, uma condição de saúde grave, incapacitante ou com risco de vida até aos 45 anos.

Médicos e investigadores estão continuamente a aprender de que forma o tratamento do cancro remodela o crescimento e o desenvolvimento de pequenos corpos até a idade adulta.

À medida que o conhecimento se constrói e que a população sobrevivente se expande – só nos Estados Unidos existem mais de 500 mil sobreviventes de cancro infantil – está em andamento um crescente esforço para amenizar os efeitos da terapia.

Para entender a génese dos efeitos tardios do tratamento e como melhor prevenir e tratá-los, os cientistas estão a lançar uma rede ampla. Os investigadores estão a estudar o efeito de fármacos em peixes-zebra e ratos, a analisar as células de sobreviventes e a testar o ADN de crianças recém-diagnosticadas, sempre com um pensamento: certificarem-se que não estão a por em risco a sobrevivência e garantirem uma boa saúde nas próximas décadas.

“Lembro-me de estar deitado na cama a pensar que tinha de haver uma maneira mais eficaz de fazer isto”, disse Gregory Aune, oncologista pediátrico na Universidade do Texas, que atualmente dirige um laboratório que estuda de que forma a quimioterapia prejudica a saúde dos sobreviventes.

Gregory tinha 16 anos quando foi diagnosticado com um linfoma de Hodgkin; durante o tratamento, o jovem perdeu 30 quilos e, nos anos que se seguiram, teve graves problemas de tiroide e de infertilidade e foi sujeito a uma cirurgia cardíaca de bypass triplo, tudo isto antes dos 35 anos.

“O que me disseram foi que só precisava de vencer o cancro, porque depois a minha vida voltava ao normal. Mas não, isso não é assim. O rumo da vida muda após sobrevivermos a um cancro. E é isso que nós médicos temos que continuar a tentar mudar”, disse.

De que forma o tratamento afeta corpos em crescimento

Kiri Ness encontrou pela primeira vez sobreviventes cancro infantil em grande escala quando, em 2006, começou a trabalhar no St. Jude Children’s Research Hospital como fisioterapeuta.

Na altura, Kiri sabia que cerca de um terço dos sobreviventes desenvolvia um segundo cancro até aos 50 anos, provavelmente devido a danos no ADN de células saudáveis durante o tratamento; quase 10% tinham uma tiroide subativa e cerca de 15% tinham uma disfunção cardíaca.

Sobreviventes que receberam radiação no cérebro eram menos propensos a ter um emprego, do que pessoas com a mesma idade que não tinham tido cancro e sobreviventes que haviam sido sujeitos a um transplante de medula óssea tinham um risco especialmente alto de complicações como infertilidade e insuficiência renal.

A fisioterapeuta estava decidida a encontrar sobreviventes para entender melhor esses efeitos a longo prazo. Como o St. Jude Children’s Research Hospital monitoriza milhares de sobreviventes, cedo Kiri começou a por o seu plano em prática.

“Eles pareciam pessoas idosas”, lembra-se de ter pensado quando viu sobreviventes já adultos, com 20, 30 e 40 anos.
“Tinham a pele enrugada, andavam devagar e estavam fracos: tudo caraterísticas que a maioria das pessoas idosas tem”, diz.

E pior é que o interior era o espelho do exterior, com os resultados de testes de stress cardíaco e avaliações de força muscular a serem “semelhantes aos de pessoas na faixa dos 70 e 80 anos”.

Kiri começou a investigar e descobriu que os jovens perdiam muita massa muscular durante a terapia; após o término do tratamento, “parecia que aquelas pessoas nunca se poderiam tornar robustas”. Anos mais tarde, o sistema nervoso começava a ter reações mais lentas e muitos deles perdiam a sua função cognitiva.

Em 2013, Kiri e uma equipa de investigadores relataram que, de 1922 sobreviventes de cancro pediátrico com uma idade média de 33 anos, cerca de 10% qualificaram-se como frágeis e 30% estavam no limbo. Mas as proporções refletiam aquelas observadas em pessoas com mais de 65 anos.

E foi assim que a equipa de investigação percebeu que as raízes desse envelhecimento rápido estavam ligadas ao tratamento: embora matem as células cancerígenas, a quimioterapia e a radiação também danificam muitas células saudáveis; células danificadas geralmente entram na senescência – velhice celular – como um mecanismo de proteção que lhes permite gastar menos energia. A partir dos resultados dos estudos sobre o envelhecimento celular, os investigadores especularam que, em sobreviventes de cancro infantil, as células senescentes “comunicam-se com outras células ao seu redor”, dizendo a essas células para se desenvolverem.

Essas células “envelhecidas” também emitem moléculas que causam inflamação de baixo grau no corpo, algo ligado ao envelhecimento em pessoas saudáveis.

O mais impressionante, no entanto, é a diferença entre os resultados: “Eu tenho alguns sobreviventes de cancro infantil, hoje com 30 anos, que têm corações completamente normais. Mas depois tenho outros que, ou não sobreviveram ao tratamento ou então têm danos irreparáveis no coração”, disse Steven Lipshultz.

Kiri e os colegas estudaram marcadores de envelhecimento biológico: um deles, uma proteína chamada p16, é tipicamente indetetável em adultos jovens saudáveis. Mas os investigadores descobriram que pode ser encontrada no sangue de alguns jovens adultos sobreviventes – o que sugere que as suas células podem estar a seguir uma trajetória semelhante à de pessoas muito mais velhas.

O que quer que a cause, a perda de células saudáveis durante o tratamento pode ter um impacto tardio no coração, como trabalho de Steven Lipshultz tem vindo a demonstrar.

Em vários estudos, o médico descobriu que crianças tratadas com uma classe popular de fármacos quimioterápicos chamados antraciclinas sofrem uma perda de células do músculo cardíaco que inicialmente pode causar poucos ou nenhuns sintomas.

Mas com o tempo, a perda muscular torna-se um problema. O coração cresce esticando as células musculares existentes e não fazendo novas células.

“Quando essas crianças atingem a idade adulta, a massa do coração é inadequada para o tamanho do corpo”, disse o médico, que também descobriu que alguns sobreviventes experimentam um afinamento das paredes do coração ou danos irreversíveis no músculo cardíaco.

Traçar um novo caminho para os sobreviventes

O objetivo de hoje é traçar um caminho diferente para a próxima geração de sobreviventes de cancro, de forma a garantir que este grupo de pessoas não tenha complicações tardias.

“Não somos oncologistas, por isso não vamos tratar o cancro. O que queremos é minimizar os efeitos a longo prazo do tratamento”, disse Bruce Carleton, farmacologista clínico da Universidade de British Columbia, no Canadá.

Se Steven Lipshultz lida com sobreviventes que têm problemas cardíacos, Bruce Carleton tem contato com muitos sobreviventes que desenvolveram perdas permanentes de audição, algo que observou em 37% dos sobreviventes.

Em meados dos anos 2000, Bruce deu início a uma pesquisa de ADN para variantes genéticas que pode aumentar ou diminuir o risco de perda auditiva e problemas cardíacos causados pela quimioterapia. Para perda auditiva, o médico identificou três variantes; para problemas cardíacos, mais três. Em 2014, como parte de um estudo, o médico e os seus colegas começaram a oferecer testes a todos os pacientes recém-diagnosticados com cancro infantil.

Um deles foi Aeson Moen, um menino com 13 meses de idade, diagnosticado com um neuroblastoma de alto risco, cujo tumor estava alojada atrás do coração. Aeson precisava de radiação – o que certamente afetaria o seu coração – juntamente com muitas doses de antraciclinas que também seriam nefastas para o órgão.

Mas, então, os testes genéticos deram um aviso: a criança tinha duas variantes genéticas para a toxicidade cardíaca da antraciclina, o que significava uma probabilidade de 89% de danos graves ao coração; a radiação só aumentaria esse número.

O risco de Aeson era alarmante, disse o seu oncologista pediátrico, Rod Rassekh. “Nós estávamos muito preocupados com ele.”

Rod Rassekh nunca tinha tratado um paciente com neuroblastoma sem antraciclinas, pelo que começou a questionar-se sobre como o faria. O médico e alguns colegas encontraram um protocolo alternativo na Europa: uma dose única de antraciclinas combinada com outras quimioterapias e radiação. Mesmo essa dose, no entanto, podia ser suficiente para esgotar o coração de Aeson.

Mesmo com os riscos, Aeson recebeu o tratamento livre de antraciclina.

E, apesar dos muitos ciclos de outras quimioterapias, radiação e transplante de células estaminais, 4 anos depois, Aeson começou a frequentar o jardim de infância e fará 6 anos no próximo mês. O jovem está agora livre de cancro e com um coração perfeitamente saudável.

“Quando eu comecei a trabalhar, todas as famílias queriam tratar os seus filhos com quimioterapia de forma a maximizarem a probabilidade de cura. Mas, algures no tempo, houve uma mudança de paradigma, e hoje as famílias e os pacientes estão dispostas a renunciar a alguns tratamentos, se isso significar melhores probabilidades de saúde a longo prazo, sem efeitos tardios”, diz Rod Rassekh.

Mas mudar um protocolo de tratamento, como os médicos fizeram no caso de Aeson, nem sempre é possível.

A mais de 4000 quilómetros de Vancouver, Jason Berman, oncologista pediátrico da Universidade Dalhousie, no Canadá, está a analisar outros usos de resultados genéticos.

“Não acredito que nos consigamos ‘livrar’ das antraciclinas, mas acredito que vamos conseguir desenvolver ‘medicamentos protetores’ para dar juntamente com as antraciclinas, de forma a minimizarmos os efeitos tóxicos.

Quando não está a tratar de crianças com cancro, Jason Berman dirige um laboratório que está a analisar peixes-zebra para rastrear dezenas de potenciais fármacos.

Até agora, ele acertou em dois que, quando administrados com antraciclinas, protegem o coração sem entorpecer o efeito da quimioterapia nas células cancerígenas.

Um desses medicamentos já está disponível: o dexrazoxane, que foi aprovado nos Estados Unidos para minimizar danos cardíacos em pacientes com cancro da mama e que já foi oferecido a crianças que fazem tratamento contra o cancro.

Steven Lipshultz foi pioneiro nos testes de dexrazoxane com pacientes pediátricos nos anos 90; agora, os médicos estão a estudar de que forma o dexrazoxane evita problemas cardíacos anos após o tratamento enquanto Steven e Eric Chow, oncologista pediátrico no Fred Hutchinson Cancer Research Center, rastreiam centenas de sobreviventes de cancro infantil, hoje adultos, que receberam o dexrazoxane durante os testes iniciais.

Alguns oncologistas pediátricos sentem que estão a chegar tempos de mudança: novas terapias direcionadas e imunoterapias podem ter menos, e certamente diferentes, efeitos a longo prazo e, enquanto isso, ensaios clínicos ajudaram a identificar pacientes com menor risco de recidiva ou morte.

Voltemos a Gregory Aune que, 45 anos, ainda vive com os efeitos do tratamento do cancro.

Recentemente, o médico reviu-se nos olhos de uma menina da mesma idade que tinha quando foi diagnosticado com linfoma de Hodgkin, aos 16 anos.

A mesma idade, a mesma doença, mas décadas de avanços a separarem-nos.

“Esta rapariga vai sobreviver e não irá ter efeitos tardios”, prevê Gregory que tem como missão criar um futuro tão brilhante quanto possível para os sobreviventes que ainda virão.

Fonte: Science Mag

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