Retinoblastoma: cientistas criam um modelo de investigação mais preciso

Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, criaram um modelo de laboratório para estudar o retinoblastoma impulsionado por mutações herdadas no gene RB1.

O retinoblastoma é um tipo de cancro raro que se desenvolve na retina, o tecido fino dentro da parte posterior do olho.

Os investigadores criaram modelos organoides de retinoblastoma que imitam com grande precisão a biologia dos tumores diagnosticados em pacientes reais. Estes modelos fornecem um recurso importante para estudar os estágios iniciais da doença, bem como para ajudar no desenvolvimento de novas terapias.

As descobertas foram publicadas na revista Nature Communications.

O retinoblastoma ocorre em crianças muito pequenas; em alguns casos inclusivamente, as crianças nascem com a doença. Mutações herdadas em RB1 são uma das razões pelas quais isso acontece, mas a razão pela qual esses tumores se formam e quais os outros fatores que estão por trás do seu desenvolvimento permanece difícil de estudar.

O retinoblastoma também é incomum porque é um dos únicos tipos de cancro que não é diagnosticado através de uma biópsia a uma amostra de tecido – isso ocorre porque o processo pode ajudar as células tumorais a espalharem-se para fora do olho. Isto significa que as amostras de tumor às quais os cientistas têm acesso são de cancros que progrediram para além de seus estágios iniciais, exigindo a remoção do olho.

“Recorrendo a estes organoides de retinoblastoma conseguimos, pela primeira vez, um modelo de laboratório onde é possível estudar os processos que ocorrem quando o retinoblastoma está no seu processo inicial de formação”, explicou Michael Dyer, coautor da investigação.

“Podermos acompanhar o processo desde os estágios iniciais do desenvolvimento do tumor pode vir a abrir novos caminhos para investigações sobre o retinoblastoma”.

Estes modelos fornecem uma nova forma de os cientistas estudarem as doenças em laboratório, tanto ao nível dos seus fundamentos biológicos quanto à forma como responderão às terapias.

“Criar modelos que reflitam a realidade da doença em pacientes humanos é um enorme desafio”, explicam.

Para doenças raras como o retinoblastoma, existem obstáculos adicionais devido ao número limitado de pacientes. Modelos de retinoblastoma, incluindo linhas celulares, modelos de ratos geneticamente modificados e xenoenxertos derivados de pacientes, têm sido úteis para as investigações; no entanto, esses modelos também não conseguiram reproduzir a doença conforme ela ocorre nos pacientes.

Um problema específico para modelos criados por eliminação do gene RB1 é que, embora essa mutação “seja a pedra angular do retinoblastoma em humanos, os ratos com essas anomalias não desenvolvem a doença”.

Investigações anteriores mostraram que modelos de ratos com retinoblastoma nem sempre são preditores confiáveis ​​para estudos pré-clínicos de desenvolvimento de fármacos.

“Compreender o que impulsiona o desenvolvimento do tumor, além do RB1, pode revelar novos alvos para a terapia, ter um grande impacto no tratamento da doença e possivelmente impedir a formação de novos tumores”, afirmou outra das autoras da investigação, Rachel Brennan.

“Se descobrirmos a razão que leva alguns pacientes a desenvolver um segundo tumor mais tarde na vida, podemos desenvolver programas de rastreamento mais eficazes e intervenções precoces para salvar vidas.”

Rachel Brennan colidera o programa clínico de retinoblastoma com o oncologista ocular Matthew Wilson, da Universidade do Tennessee, que também é coautor da investigação.

Para criar um melhor modelo de investigação, os cientistas desenvolveram os chamados organoides da retina. Estes modelos são culturas 3D de células criadas a partir de células estaminais pluripotentes induzidas; as células foram criadas usando amostras de pacientes com retinoblastoma que tinham mutações na linha germinativa em RB1. Criadas em laboratório, as células estaminais pluripotentes induzida desenvolvem-se naturalmente no tecido da retina.

As células dos organoides foram injetadas em ratos, onde, eventualmente, os tumores de retinoblastoma se formaram.

Os cientistas conduziram a sequenciação do genoma inteiro, a sequenciação do RNA e uma análise de metilação desses tumores de retinoblastoma e descobriram que eles eram indistinguíveis das amostras dos pacientes.

“Esta é a primeira vez que estamos cientes do local onde as células com uma mutação específica cresceram com sucesso em organoides e mais tarde se desenvolveram espontaneamente em tumores”, disse a principal autora da investigação, Jackie Norrie.

“A capacidade de os modelos organoides fazerem isso é única, porque as linhas celulares com mutações RB1 não se desenvolvem espontaneamente em tumores de retinoblastoma. Isso ressalta que tanto a mutação RB1 quanto os processos envolvidos no desenvolvimento natural da retina desempenham papéis importantes na formação deste cancro”.

Com esta investigação, os cientistas conseguiram criar um grande conjunto de dados de resultados de análises de células únicas de retinoblastoma. Esses dados, juntamente com outros trabalhos, estão disponíveis através da Childhood Solid Tumor Network (CSTN), uma ferramenta disponível para cientistas de todo o mundo, que oferece a maior e mais abrangente coleção de recursos científicos do mundo para investigadores que estudam tumores sólidos pediátricos.

Fonte: Medical Xpress

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