Uma proteína amplamente estudada devido à sua associação a doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA), também está ligada ao meduloblastoma, um tipo de cancro do sistema nervoso central. O meduloblastoma é um dos tumores cerebrais mais comuns e agressivos em crianças, que surge de células indiferenciadas durante o desenvolvimento neural inicial.
Um estudo de cientistas brasileiros publicado na revista Scientific Reports mostrou in vitro e in vivo que o gene VAPB está ligado à proliferação celular nesses tumores. A descoberta aponta para um potencial marcador da doença e alvo terapêutico. O meduloblastoma é atualmente tratado com uma combinação de cirurgia para remoção do tumor e radioterapia e/ou quimioterapia, ambas agressivas e que podem causar danos cerebrais duradouros.
VAPB (da sigla em inglês vesicle-associated membrane protein-associated protein B/C) significa proteína B/C associada à proteína de membrana ligada à vesícula. As proteínas de membrana associadas a vesículas (VAMPs) são uma família de proteínas que desempenham um papel crucial nos processos celulares, especialmente no metabolismo lipídico e no transporte intracelular. Elas são expressas em todos os tipos de células, mas são particularmente proeminentes nos neurónios.
No estudo, a alta expressão do gene VAPB no meduloblastoma foi correlacionada com a redução na sobrevida dos pacientes. A proliferação de células tumorais requer a proteína, e um aumento exacerbado pode tornar a doença ainda mais agressiva. Por outro lado, a inativação do VAPB usando a edição do gene CRISPR/Cas9 atrasou a progressão do ciclo celular.
“Essas descobertas fornecem novos rumos para a compreensão da base molecular das doenças neurológicas. A grande novidade do estudo é mostrar a existência de uma ligação entre essa proteína associada à neurodegeneração e o desenvolvimento do tumor”, explicou Oswaldo Keith Okamoto, professor do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP), no Brasil.
“A expressão dessa proteína é reduzida na ELA, e a redução causa degeneração. Por outro lado, descobrimos que a alta expressão de VAPB no meduloblastoma foi correlacionada com uma redução na sobrevida do paciente, e quando travámos a expressão da proteína nas células tumorais, o ciclo celular desacelerou, mas as células não morreram. Demos os primeiros passos para identificar algumas das vias que são alteradas pela falta de VAPB, mas agora precisamos compreender melhor quais vias são mais importantes”, disse a investigadora Amanda Faria Assoni, que também participou no estudo.
Durante a investigação, os cientistas usaram modelos tridimensionais de cultura de células cancerígenas projetados para imitar o ambiente in vivo. Esses modelos foram derivados de linhas celulares de meduloblastoma, incluindo uma linhagem desenvolvida recentemente a partir de uma amostra do tumor de um paciente. Os controlos eram células progenitoras neurais derivadas de uma linha de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSCs).
Os cientistas usaram sequenciamento de RNA e engenharia do genoma CRISPR para gerar linhas celulares sem VAPB. Os testes in vivo foram realizados em ratinhos, mas o estudo também envolveu a análise de dados clínicos de 632 pacientes com meduloblastoma, principalmente relacionados com a expressão génica e as taxas de sobrevivência, disponíveis num banco de dados científico.
“Embora o VAPB geralmente não esteja ligado ao cancro, detetámos alterações em diversas vias classicamente estudadas em tumores nas células knockout do VAPB. Os mecanismos celulares em questão são bem testados e amplamente utilizados como marcadores de agressividade”, destacou Assoni.
Um estudo anterior que usou linhas celulares cultivadas em laboratório, liderado por Okamoto e publicado na revista Brain Research em 2020, identificou moléculas, incluindo a proteína OCT4, com potencial para servir como biomarcadores de meduloblastoma.
“Muitos investigadores estudam o cancro em todo o mundo, mas os tumores do sistema nervoso central são menos estudados porque são mais raros do que outros cancros. No entanto, estão associados a uma elevada mortalidade, não têm tratamentos novos e são importantes do ponto de vista clínico. Um maior conhecimento sobre os tumores do sistema nervoso central será muito valioso para os pacientes e as suas famílias”, disse Okamoto.
Fonte: Mirage News
