Osteossarcoma: por que razão é a imunoterapia ineficaz?

O perfil abrangente de amostras de tumores recolhidas de pacientes com osteossarcoma mostrou que são vários os fatores contribuem para as respostas tradicionalmente negativas observadas no tratamento com inibidores do ponto de verificação imune, de acordo com uma nova pesquisa realizada pela Universidade do Texas, nos Estados Unidos.

O estudo, publicado na revista Nature Communications, descobriu que a má infiltração do tumor pelas células imunitárias, baixa atividade das células T disponíveis, falta de neo-antigenes estimuladores do sistema imunitário e várias vias de supressão imunológica combinam-se para diminuir as respostas à imunoterapia.

“Este estudo é importante, não apenas porque se concentra num cancro raro, mas porque estabelece as bases para a compreensão das múltiplas razões pelas quais este cancro não responde à imunoterapia, apesar de ter algumas caraterísticas que sugerem que isso aconteceria”, disse o autor Andy Futreal.

“Compreender essas razões e começar a separá-las começa a dar-nos linhas de visão sobre como contornar os métodos do tumor de subverter o sistema imunológico”.

O osteossarcoma é o tumor sólido mais comum que surge do osso, embora haja apenas 900 casos diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos.

O cancro afeta mais comummente crianças e adolescentes.

Quando diagnosticado em estágios iniciais, o tratamento com quimioterapia e cirurgia combinada atinge taxas de sobrevida de aproximadamente 70%, mas o osteossarcoma metastático está associado a taxas de sobrevida abaixo de 30%.

Estes cancros são marcados por um grande número de alterações e mutações genómicas, que geralmente fornecem maior potencial para a eficácia da imunoterapia. No entanto, os inibidores do ponto de verificação imune, até agora, não se mostraram eficazes em ensaios clínicos de osteossarcoma.

Este estudo procurou caraterizar o perfil imune de amostras de tumores de osteossarcoma, que só é possível em instituições como a Universidade do Texas, que trata um número significativo desses pacientes.

Os cientistas realizaram o sequenciamento de genoma completo, RNA e recetores de células T, imuno-histoquímica e perfil de proteínas de fase reversa em 48 amostras de tumores de pacientes pediátricos e adultos com osteossarcoma primário, recidivado e metastático.

A maioria das amostras era de recidiva (23%) e de cancro metastático (51%).

As alterações genómicas nessas amostras foram semelhantes às relatadas anteriormente e houve poucas diferenças entre os tipos de amostra. Em contraste com outros tipos de cancro, as alterações genómicas nestes osteossarcomas não corresponderam a um aumento na expressão de proteínas mutadas, ou neoantigenes, que estimula uma resposta imune contra o tumor.

Os cientistas também mostraram que o grau de infiltração de células imunes no tumor era geralmente menor do que em outros tipos de tumores, como cancro do pulmão e melanoma, onde os inibidores do ponto de verificação imune são mais eficazes. Além disso, as células T no tumor exibiram um baixo nível de atividade.

A análise da expressão génica revelou três classes distintas nas amostras estudadas, correspondentes aos níveis de infiltração imune. Os tumores “quentes” apresentaram o mais alto grau de infiltração imune, mas também tiveram alta atividade em várias vias de sinalização que suprimiram a atividade imune.

Por outro lado, os tumores “frios” apresentaram os níveis mais baixos de infiltração imune, diminuição da expressão do antígeno leucocitário humano, uma molécula importante para a comunicação com células imunes – e um número maior de genes com perda de número de cópias, sinalizando uma maior instabilidade genómica.

“Ao entender a interação entre a genómica do tumor e a resposta imune, estamos mais bem equipados para identificar pacientes com osteossarcoma com maior probabilidade de beneficiar da imunoterapia”, disseram os cientistas.

“Estas descobertas lançam as bases para novos ensaios clínicos que combinam agentes de imunoterapia com terapias direcionadas ou baseadas em células para melhorar os resultados dos nossos pacientes”.

Fonte: Eurekalert

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