O papel do gene NPM1 na leucemia mieloide aguda

Embora seja reconhecido há já algum tempo que o gene mutado NPM1 desempenha um papel importante na leucemia mieloide aguda, ainda não havia sido determinado a maneira como as formas normal e mutada da proteína NPM1 funcionam.

“É um dos maiores enigmas da leucemia mieloide aguda”, disse Margaret Goodell, professora do Centro de Células Estaminais e Medicina Regenerativa e dos Departamentos de Pediatria e Genética Humana e Molecular do Baylor College of Medicine, nos Estados Unidos.

“As mutações mais comuns associadas à leucemia mieloide aguda ocorrem no gene NPM1; no entanto, até ao momento, ainda não foi descoberto qualquer mecanismo de ação”.

A equipa de investigação, liderada por Margaret, desenvolveu novas estratégias para explorar a tecnologia CRISPR para atingir e manipular rapidamente apenas a forma mutante da proteína, também chamada NPM1c, deixando o restante da célula intacta.

Esse processo permitiu à equipa de pesquisa desbloquear a sua função.

A equipa descobriu que bloqueando a exportação do NPM1 mutante do núcleo para o citoplasma usando CRISPR, ou um fármaco contra o cancro disponível que interfere com o exportador, como XPO1, era capaz de inibir o crescimento de células leucémicas.

Em laboratório, as células leucémicas desapareceram e as cobaias com leucemia tratadas com o fármaco viveram mais tempo.

“Descobrimos que quando a proteína NPM1 é deixada no núcleo, ativa um conjunto de genes que levam ao crescimento da leucemia. Se a NPM1c puder ser impedida de entrar no citoplasma, as células leucémicas mieloides irão diferenciar-se, ou morrer, e deixarão de repovoar como células cancerígenas “, explicaram os investigadores.

Estes resultados mostram que as células da leucemia mieloide aguda que expressam o gene mutado NPM1 são altamente dependentes da exportação continuada de NPM1c para proliferar e fornecem uma razão para o uso de terapêuticas inibidoras de exportação nuclear na leucemia mutada por NPM1.

“Esta pesquisa tem profundas implicações terapêuticas”, disseram os cientistas.

“Já existe um medicamento disponível que inibe a exportação de múltiplas proteínas, incluindo a NPM1 mutante, do núcleo para o citoplasma. Isso dá-nos provas razoáveis de que podemos tratar este tipo de leucemia com uma terapia que já existe. Esperamos que esta pesquisa abra portas para um ensaio clínico feito em humanos”.

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