O caminho para a cura da leucemia linfoblástica aguda

Há 50 anos, crianças com uma forma agressiva de leucemia tinham uma probabilidade de sobrevivência muito reduzida, passando do diagnóstico à morte em poucos meses.

Hoje em dia, 90% das crianças com neoplasia maligna do sangue, denominada leucemia linfoblástica aguda, curam-se.

Esta história de sucesso – intrinsecamente ligada a Filadélfia, nos Estados Unidos – é ainda mais fenomenal do que parece. A leucemia linfoblástica aguda representa quase um terço dos cancros pediátricos diagnosticados, que ascende aos 2 900 casos anuais, só nos Estados Unidos. Esta doença, considerada, ainda hoje, rara, consegue ligar gigantes da pesquisa em oncologia, descobertas científicas, fármacos revolucionários e filantropos.

“O caminho que temos percorrido para curar a maioria das crianças com leucemia linfoblástica aguda pode ser o caso de maior sucesso na história da oncologia”, disse a American Society of Hematology.

No mês passado, foi adicionado um novo capítulo a esta história. Um painel de especialistas divulgou as primeiras diretrizes internacionais de tratamento para a doença.

Para comemorar esta história inspiradora, aqui ficam alguns destaques históricos.

A primeira terapia eficaz

Sidney Farber, o cientista que deu o nome ao Dana-Farber Cancer Institute de Boston, é considerado o pai da quimioterapia moderna. Além de ser um cientista inovador, este homem foi considerado um génio da captação de recursos, e a sua colaboração com outras pessoas notáveis, incluindo a filantropa Mary Lasker, levou a que o orçamento do Instituto Nacional de Cancro norte-americano quadruplicasse entre 1957 e 1967.

Mas nem sempre as coisas foram fáceis para Sidney, que no início de 1940 não tinha o apoio que necessitava; na altura, o jovem patologista do Hospital Infantil de Boston não conseguia ajudar as crianças que via a morrer de leucemia na ala pediátrica daquele hospital.

Estudioso, o médico sabia que alguns estudos durante a II Guerra Mundial mostraram que o ácido fólico, uma vitamina essencial, poderia curar certas anemias causadas por uma deficiência nos glóbulos vermelhos saudáveis. Sidney teorizou que o ácido fólico também poderia tratar a leucemia, na qual a medula óssea expele células brancas do sangue imaturas, chamadas linfoblastos, que crescem incontrolavelmente.

“Sidney tentou esta abordagem em algumas crianças, mas não era suficiente. O tratamento falhou e o estado de saúde das crianças piorou”, conta a American Society of Hematology.

Sidney Farber, um pioneiro na luta contra o cancro infantil. – Fonte: AP Photo

Depois de uma experiência falhada, o médico argumentou que talvez o ácido fólico estimulasse ainda mais a medula óssea pelo que, se calhar, um bloqueador de ácido fólico pudesse conter esse crescimento.

Coincidentemente, a empresa farmacêutica Lederle estava a testar o primeiro antagonista do ácido fólico, chamado aminopterina; este antagonista tinha efeitos secundários perigosos, mas funcionou, tal como Sidney previra.

Em 1947, Sidney forneceu o fármaco a 16 crianças; dessas, 10 tiveram melhorias drásticas, mas temporárias; ainda assim, o seu estudo foi publicado no New England Journal of Medicine.

A próxima descoberta, em 1950, foi o desenvolvimento do 6-MP (mercaptopurina) por Gertrude Elion e George Hitchings, dois cientistas que acabariam por receber o Prémio Nobel.

O fármaco interrompeu o ADN de células cancerígenas de crescimento rápido e foi eficaz, não só contra a leucemia linfoblástica aguda, mas também contra leucemias de adultos e contra a colite ulcerativa. Mais ou menos na mesma época, foram introduzidos corticosteroides de combate à inflamação, como o metotrexato, o que melhorou ainda mais a probabilidade de sobrevivência de crianças com a doença.

Contudo, os linfoblastos acabavam por desenvolver resistência, o que enviava as crianças para uma espiral descendente.

Terapia total

Em 1962, Danny Thomas – comediante, cantor, ator e devoto – cumpriu uma promessa ao santo padroeiro das causas desesperadas ao inaugurar o St. Jude Children’s Research Hospital, em Memphis.

Até hoje, o hospital afirma que “as famílias nunca recebem uma conta para tratamento, viagem, moradia ou alimentação”.

Donald Pinkel foi indicado como o primeiro CEO e diretor clínico da instituição; Donald era um oncologista especializado em curar leucemia linfoblástica aguda.

Danny Thomas (ao microscópio) e Donald Pinkel. – Fonte: St. Jude Children’s Research Hospital

Mas ainda existiam grandes obstáculos para conseguir a cura total da leucemia: a resistência aos medicamentos, a toxicidade destes, o colapso do sistema nervoso central e, acima de tudo, o pessimismo de médicos que assumiam que a leucemia linfoblástica aguda era imbatível.

A equipa de Donald colaborou com outros centros médicos para realizar testes clínicos inovadores com base num regime que envolvia vários medicamentos e radioterapia.

Chamado de “Terapia Total”, este tratamento é a espinha dorsal do atual protocolo de tratamento intensivo, que normalmente consiste em três anos de quimioterapia divididos em quatro partes: induzir a remissão; eliminar a doença indetetável; prevenir a recidiva com medicamentos de manutenção; e erradicar o cancro escondido no sistema nervoso central.

No final da década de 1960, a “Terapia Total” curava quase metade das crianças com a doença.

No mês passado, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica distinguiu Donald Pinkel, agora com 92 anos, com o prémio Giants of Cancer Care, um dos muitos que recebeu durante a sua longa carreira.

Danny Thomas e Donald Pinkel na inauguração do St. Jude Children’s Research Hospital, em 1960. – Fonte: DR

Terapia direcionada

Apesar do enorme progresso, um subconjunto de crianças com leucemia linfoblástica aguda continuava a ter um prognóstico sombrio, mesmo com a quimioterapia padrão.

Mas dois cientistas, David Hungerford e Peter Nowell, fizeram uma descoberta surpreendente: a doença era impulsionada por um defeito genético, o cromossoma Filadélfia.

Quando os dois cientistas “espiaram através de um microscópio e viram aquele material genético que viria a ser conhecido como cromossoma Filadélfia, não poderiam ter previsto a importância que aquilo teria para a medicina, desencadeando uma reação em cadeia que eventualmente permitiu o desenvolvimento de tratamentos direcionados e personalizados para o cancro”, lê-se num artigo de tributo escrito pela Universidade da Pensilvânia, onde Peter Nowell era professor.

Peter Nowell (à esquerda) e David Hungerford, em 1962. – Fonte: DR

A identificação desse cromossoma anormalmente curto lançou as bases para o desenvolvimento de “inibidores de tirosina quinase”, uma classe de fármacos que interfere nos sinais do crescimento celular.

O inibidor a ser identificado foi o Gleevec (imatinib); inicialmente aprovado para o tratamento da leucemia em adultos, o seu uso foi expandido a pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda, em 2013.

Segundo o National Cancer Institute, o Gleevec “transformou o tratamento de leucemia e a pesquisa do cancro”.

Com os inibidores de tirosina quinase, cerca de 70% das crianças com leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo ficaram curadas.

Hoje, o foco da pesquisa da leucemia linfoblástica aguda mais recente é a identificação dos fatores genéticos da doença de cada criança, adaptando a intensidade do tratamento para minimizar a toxicidade.

Como resultado, a radioterapia cerebral é agora muito raramente usada; no passado, este tratamento deixou muitas crianças com danos cognitivos e no crânio, disse o oncologista pediátrico da Universidade Johns Hopkins, Patrick Brown, que é também o autor das diretrizes internacionais de tratamento publicadas no mês passado pela National Comprehensive Cancer Network.

Imunoterapia

Em abril de 2012, Emily Whitehead, de 6 anos, natural de Philipsburg, na Pensilvânia, foi internada no Hospital Infantil da Filadélfia.

Os médicos consideraram que aquele era um caso complicado, e a jovem lutava para se manter viva. Emily recidivou duas vezes nos dois anos seguintes ao seu diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, apesar dos incansáveis ​​ciclos de quimioterapia.

Emily foi a primeira criança a receber imunoterapia. – Fonte: DR

Demasiado doente para um transplante de células estaminais, uma técnica usada em último recurso, no qual as células sanguíneas que dão origem ao sistema imunitário são eliminadas e substituídas por células de um doador.

A única esperança de Emily era uma terapia experimental feita pela engenharia genética das suas próprias células T de combate a doenças para atacar as suas células cancerígenas.

Construída ao longo de 20 anos de pesquisa, liderada por Carl June da Universidade da Pensilvânia, a nova terapia já havia sido testada em 6 adultos com cancro no sangue; dos 6 pacientes, 2 experimentaram a remissão.

O primeiro caso de tratamento pediátrico não ocorreu sem problemas. As células T projetadas desencadearam uma reação exagerada, e Emily sofreu uma falência de órgãos. Desesperados, os médicos deram à menina um novo fármaco de moderação imunológica.

Este fármaco salvou-a e tornou-se uma parte vital do protocolo da imunoterapia.

8 dias depois, Emily recuperou a consciência e o seu oncologista, o médico Stephan Grupp, anunciou que os testes mostravam que o cancro tinha desaparecido.

5 anos depois, a primeira terapia de células T do mundo, feita pela Novartis e chamada Kymriah, foi aprovada para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda; no ano seguinte, este tratamento foi também aprovado para uma forma de linfoma de adultos.

Emily, agora com 14 anos, celebrou no passado mês de maio uma marca importante: está há 7 anos livre de cancro.

Eternamente agradecidos, os pais de Emily, Tom e Kari, criaram uma organização de apoio à pesquisa para o cancro infantil.

A sobrevivente está livre do cancro há 7 anos. – Fonte: DR

A história de Emily, e de outros sobreviventes e cientistas, é contada no documentário de Ken Burns, “Emperor of All Maladies”, baseado no livro vencedor de um prémio Pullitzer “Biography of Cancer”, da autoria de Siddhartha Mukherjee.

É aliás neste livro que está presente uma frase que resume o longo, e vitorioso, processo contra a leucemia linfoblástica aguda: “As células cancerígenas podem estar a evoluir, mas os tratamentos para as eliminar também estão”.

Fonte: Inquirer

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