Leucemia infantil: fármaco quimioterápico pode induzir mutações promotoras de recidiva

A quimioterapia ajudou a tornar a leucemia linfoblástica aguda num dos cancros infantis com a maior taxa de sobrevivência.

Ainda assim, recentemente, investigadores descobriram que um tipo de fármaco quimioterápico, denominado tiopurina, pode promover o desenvolvimento de mutações causadoras de recidiva em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda.

Publicada na revista Nature Cancer, a investigação forneceu a primeira evidência genómica e experimental de que mutações resistentes a medicamentos podem ser induzidas por quimioterapia e nem sempre estão presentes no diagnóstico.

“Estas descobertas oferecem uma mudança de paradigma na compreensão de como a resistência aos medicamentos se desenvolve”, explicou o investigador Jinghui Zhang, do St. Jude Children’s Research Hospital.

“Os resultados também sugerem possíveis estratégias de tratamento para pacientes com leucemia linfoblástica aguda com recidiva, incluindo triagem para identificar os pacientes que devem evitar o tratamento com tiopurina”.

Para além de Jinghui Zhang, o estudo também contou com a participação de Bin-Bing Zhou, do Centro Médico Infantil de Xangai, na China, e de Renate Kirschner-Schwabe, do Charite-Universitaetsmedizin Berlin, na Alemanha.

Mesmo com 94% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda a tornarem-se sobreviventes a longo prazo, no de cinco anos, a recidiva continua a ser a principal causa de morte em todo o mundo para crianças e adolescentes diagnosticados com a doença.

Esta investigação analisou amostras recolhidas de pacientes pediátricos com recidiva de leucemia linfoblástica aguda nos Estados Unidos, China e Alemanha. No total, os cientistas analisaram mais de mil amostras recolhidas em diferentes momentos do tratamento, incluindo amostras de 181 pacientes recolhidas no momento do diagnóstico, remissão e recidiva.

Numa primeira fase, os investigadores do St. Jude identificaram uma assinatura mutacional que ajudou a decifrar todo este processo – as assinaturas mutacionais refletem a história das mudanças genéticas nas células.

Os cientistas associaram o aumento das mutações induzidas pela tiopurina a genes como o MSH2, que sofreram mutação na leucemia. As mutações inativaram um processo de reparo de ADN denominado reparo de incompatibilidade e tornaram a leucemia linfoblástica aguda resistente às tiopurinas.

A combinação promoveu um aumento de 10 vezes nas mutações leucemia linfoblástica aguda, incluindo uma alteração no gene supressor de tumor TP53. A mutação, TP53 R248Q, promoveu resistência a múltiplos fármacos quimioterápicos, incluindo vincristina, daunorrubicina e citarabina.

Ao trabalharem em duas linhas de células no laboratório, os investigadores replicaram as mutações TP53 induzidas pela tiopurina e a resistência à quimioterapia.

A investigação forneceu a primeira evidência genómica e experimental direta de mutações de resistência a fármacos induzidas pela quimioterapia.

“Esta investigação não apenas mudou as nossas considerações sobre o tratamento da leucemia linfoblástica aguda, como também nos deu uma nova oportunidade de estudar mecanicamente de que forma o reparo defeituoso gera mutações resistentes aos medicamentos”, disseram os investigadores.

A equipa estima que as mutações induzidas pelo tratamento desempenham um papel em 25% das recidivas de leucemia linfoblástica aguda pediátrica.

8% dos pacientes que participaram nesta investigação mostraram uma incompatibilidade associada à tiopurina.

“No futuro, pode ser possível monitorizar a medula óssea durante o tratamento como uma forma de detetar essas assinaturas mutacionais precocemente para ajudar a identificar pacientes em risco que podem ser candidatos a terapias emergentes como células CAR-T”.

Apesar dos resultados, os cientistas enfatizam que os benefícios do tratamento com tiopurina superam os riscos, observando que a maioria dos pacientes não é afetada pelas mutações induzidas pela tiopurina.

Fonte: Eurekalert

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