Investigadores descobrem nova via como alvo para medicina de precisão contra tumor cerebral comum

Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital, nos Estados Unidos, descobriram um alvo promissor para medicamentos de precisão para bloquear um mecanismo que leva a vários tipos de cancro, incluindo cerca de 30% dos casos do tumor cerebral meduloblastoma.

Os resultados da pesquisa foram publicados na revista Developmental Cell.

O meduloblastoma desenvolve-se no cerebelo na parte anterior do cérebro e ocorre em cerca de 400 crianças e adolescentes, anualmente, nos Estados Unidos, o que o torna no tumor cerebral maligno mais comum no cérebro.

Em cerca de 30% dos pacientes, o caminho de sinalização chamado Sonic Hedgehog é indevidamente ligado e impulsiona a proliferação celular. A via é normalmente ativa no cérebro durante o desenvolvimento fetal.

Os cientistas demonstraram que, assim como os fabricantes dependem de fornecedores para manter as linhas de montagem em execução, a via Sonic Hedgehog depende de outro caminho, a via mTORC1, para funcionar. A inibição da mTORC1 interrompeu a via de sinalização do Sonic Hedgehog e prolongou significativamente a vida de ratos com o meduloblastoma.

Os investigadores usaram um medicamento de investigação para inibir o mTORC1, intitulado INK128, que está em ensaios clínicos para o tratamento de outro tumor cerebral, o glioblastoma e outros tumores sólidos.

De acordo com o artigo publicado, “o papel do mTORC1 na via Hedgehog foi inesperado e destaca a via mTORC1 como um alvo molecular potencialmente importante para desenvolver medicamentos de precisão muito necessários para pacientes com o subtipo de meduloblastoma Sonic Hedgehog”.

Os resultados também dão esperança à combinação de terapias específicas para melhorar os resultados e aliviar os efeitos secundários do tratamento; atualmente, o tratamento do meduloblastoma envolve cirurgia, radiação e quimioterapia e não cura entre 20% a 30% dos pacientes, além de que a terapia muitas vezes também tem consequências debilitantes ao longo da vida para os sobreviventes.

Usando ferramentas genéticas, bioquímicas e farmacológicas, os investigadores mostraram que o mTORC1 faz parte de um passo anteriormente não reconhecido na via de sinalização Hedgehog. A perda ou inibição da sinalização de Hedgehog reprimida pelo mTORC1 no cérebro de ratos inibe o crescimento do meduloblastoma, mesmo em animais resistentes a um inibidor de Hedgehog Sonic em uso clínico para o tratamento do meduloblastoma.

Os cientistas demonstraram que a via Hedgehog dependia de mTORC1 para libertar a maquinaria celular para esta sintetizar proteínas, incluindo a proteína Smoothened, um componente-chave da via Hedgehog. A síntese de proteínas é suprimida por uma proteína chamada 4EBP1. Foram ainda verificadas amostras de tumores de meduloblastoma humano e encontrados níveis elevados da proteína 4EBP1 fosforilada em dois subtipos de meduloblastoma, o que sugere que o mTORC1 pode influenciar o desenvolvimento do tumor noutras formas ainda desconhecidas.

Por fim, o estudo mostrou que o INK128 inibiu a fosforilação do 4EBP1 via mTORC1 no meduloblastoma.

Os investigadores acreditam assim que uma terapia de combinação pode oferecer uma estratégia promissora para cancros como o meduloblastoma, que é conduzido pela sinalização Sonic Hedgehog anormal.