Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, mapearam os efeitos do mecanismo biológico que conduz ao cancro cerebral conhecido como glioma pontino intrínseco difuso.
A pesquisa incluiu o desenvolvimento de um rato geneticamente modificado que oferecerá novas formas de aprofundar a compreensão sobre este tipo de cancros cerebrais, bem como um modelo de laboratório para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
Os resultados foram publicados na revista Cancer Cell.
O glioma pontino intrínseco difuso (GPID) são tumores do tronco cerebral que atingem centenas de crianças por ano, só nos Estados Unidos. Os tratamentos atuais, através de radiação ou quimioterapia, são altamente ineficazes, sendo que menos de 10% das crianças com esta doença sobrevivem mais do que 2 anos.
Embora muitos cancros surjam de mutações nos genes que dirigem diretamente a proliferação celular ou a sobrevivência anormal, outros, como os GPIDs, surgem de anormalidades no mecanismo “epigenético” da célula para o gerenciamento da ativação ou expressão génica.
Os investigadores descobriram que uma mutação, chamada H3 K27M, no mecanismo epigenético ocorre na grande maioria dos casos de GPID.
A mutação H3 K27M surge num gene que codifica uma molécula chamada histona. As histonas funcionam como “embalagens inteligentes” para os genes, ao compactarem o ADN para que este se “encaixe” no espaço confinado do núcleo da célula, e influenciando se os genes são ativados ou mantidos inativos.
“Um dos maiores mistérios é por que é que esta mutação é tão seletivamente vista em gliomas do tronco encefálico e outros gliomas da linha média em crianças, quando a histona H3 é importante no empacotamento do ADN em todas as células do corpo”, disseram os cientistas.
Para analisar os efeitos da mutação, o estudo projetou geneticamente uma linhagem de ratos para que os cientistas pudessem ativar seletivamente a mutação no mesmo tipo de célula cerebral que dá origem ao cancro humano.
Os investigadores projetaram os ratos para que o gene mutante fosse expresso nos mesmos níveis dos GPIDs humanos.
O estudo revelou detalhes críticos de como a mutação causa a doença; por um lado, a mutação desencadeia células imaturas chamadas células-tronco neurais para aumentar a sua atividade de células-tronco durante um tempo específico no desenvolvimento do cérebro.
A descoberta ajuda a explicar o porquê de os GPIDs ocorrerem em crianças, cujos cérebros ainda estão em desenvolvimento.
Os cientistas também descobriram como é que a mutação H3 K27M funciona em conjunto com outras duas mutações genéticas conhecidas por ajudar a conduzir os GPIDs. Uma mutação causa a perda de um “freio” na proliferação celular chamada p53. A outra mutação desencadeia a ativação excessiva de um “acelerador” de crescimento celular chamado PDGFR alfa.
A combinação das mutações aumenta drasticamente a formação de tumores cerebrais em ratos.
Mas, e para surpresa dos investigadores, quando a mutação H3K27M foi induzida em todo o cérebro, juntamente com as outras duas mutações, isso acelerou a formação de tumores no tronco cerebral.
Os investigadores defenderam que os ratos geneticamente modificados são altamente úteis porque refletem uma mutação comum entre diferentes tumores.
A mutação H3 K27M era conhecida por causar uma mudança epigenética que removia um sinal associado a genes silenciosos, mas não causava a ativação de todos os genes silenciosos. Em vez disso, os investigadores mostraram que a mutação causa um aumento na expressão de genes associados ao desenvolvimento que tinham uma assinatura epigenética específica denominada “promotores bivalentes”, revelando um importante mecanismo de ação que é diferente de muitas outras mutações causadoras de cancro.
