Um estudo realizado por investigadores da NYU Grossman School of Medicine, nos Estados Unidos, descobriu que crianças com tipos agressivos de cancro do sangue são diferentes, não apenas no código de ADN das suas células sanguíneas, mas também na “superestrutura” proteica retorcida que controla o acesso aos genes.
Este pormenor pode ser útil no desenvolvimento de novos medicamentos que visam e corrigem as alterações cromossómicas na leucemia.
A leucemia linfoblástica aguda de células T é uma variante da leucemia linfoblástica aguda que afeta as células estaminais responsáveis pela criação de células linfoides.
O que diferencia a leucemia linfoblástica aguda de células T da leucemia linfoblástica aguda comum é que a primeira ocorre num tipo específico de glóbulos brancos chamados linfócitos T, enquanto a leucemia linfoblástica aguda afeta os linfócitos B.
O estudo, publicado na revista Nature Genetics, investigou se o prognóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T piorava dependendo das mudanças estruturais no layout dos cromossomas.
A análise confirmou resultados de trabalhos anteriores que descobriram que cadeias de ADN não existem em emaranhados de cromossomas, mas em grupos organizados, conhecidos como domínios topograficamente associados.
O arranjo desses cromossomas muda para expor o mecanismo de leitura de genes a partes do código de ADN necessárias para realizar o trabalho que cada célula é responsável por realizar. Nos domínios topograficamente associados, partes de ADN, denominados intensificadores, aumentam ou diminuem a atividade dos genes, mas normalmente fazem isso apenas no seu próprio domínio topograficamente associado.
Nos domínios topograficamente associados, o ADN é capaz de se dobrar em loops 3D, que recolhem ADN promotores, que precisam de interagir para que o código seja lido com sucesso.
Aristotelis Tsirigos, um dos autores do estudo, descreveu as mudanças no loop do ADN como “únicas” para a leucemia linfoblástica aguda de células T e as suas mutações relacionadas; ou seja, alterações em loop podem, desta forma, ser diferentes noutros tipos de cancro que também sofrem mutações.
Os investigadores compararam material genético de amostras de sangue de oito crianças, algumas com leucemia avançada, com idades entre um e 16 anos, com amostras de sangue de crianças sem cancro.
Descobriu-se que os principais limites dos domínios topograficamente associados foram perdidos em casos de leucemia linfoblástica aguda de células T, o que facilitou as interações entre o ADN e os intensificadores nos grupos cromossómicos errados, aumentando a ação de genes incorretos e incentivando o crescimento e a disseminação do cancro.
Este estudo sugere que as alterações 3D na estrutura cromossómica são tão importantes quanto as mutações no código do ADN molecular, e essas duas alterações estão implicadas no início e na progressão do cancro.
O estudo foi possível graças a técnicas avançadas de genética e de imagem, incluindo técnicas experimentais como sequenciamento de RNA e Hi-C, que permite aos cientistas rastrear a atividade genética em células cancerígenas passo a passo, revelando a composição 3D dos cromossomas através de comparações com material genético.
A American Cancer Society estima que mais de 1 500 americanos, a maioria crianças, morrem de leucemia linfoblástica aguda de células T; este tipo específico de leucemia é responsável por aproximadamente um quarto de todos os casos de leucemia.
“O nosso estudo foi o primeiro a mostrar que uma estrutura naturalmente em loop do material genético nas células sanguíneas muda na leucemia de células T. Tendo isto em mente, o tratamento mais eficaz para este tipo de leucemia pode ser uma combinação de um medicamento que atinja as mutações genéticas causadoras de cancro e outro que contrarie as alterações na estrutura 3D cromossómica”, disse Palaniraja Thandapani, outro dos autores.
De acordo com um estudo publicado na revista Hematology, em 2016, a leucemia linfoblástica aguda de células T representa cerca de 12 a 15% de todas as leucemias linfoblásticas agudas diagnosticadas em pacientes pediátricos; felizmente, as taxas de sobrevivência têm melhorado e aumentaram para níveis acima dos 85% em ensaios clínicos recentes.
Ainda assim, existe uma necessidade gritante de novos medicamentos que sejam eficazes em crianças cuja doença é resistente ao tratamento.
Outro dos cientistas envolvidos no estudo, Iannis Aifantis, explicou que os dois genes que mais comummente experimentam alterações na leucemia infantil são o NOTCH1 e o MYC; atualmente, segundo o investigador, os medicamentos usados para bloquear NOTCH1 e MYC são “eficazes, mas não perfeitos”.
Iannis Aifantis acredita que a explicação para esse declínio na eficácia pode ser devido a falhas nas terapias com um único medicamento que não corrigem alterações epigenéticas caraterísticas da leucemia após o teste de amostras de células sanguíneas de pacientes em tratamento.
Aristotelis Tsirigos e a sua equipa esperam agora conseguir descrever as mudanças que ocorrem no loop cromossómico de outros tipos de cancro no sangue, como linfomas e outros subtipos de leucemia.
“Quando estas alterações genéticas em 3D estiverem totalmente descritas, poderemos testar medicamentos novos e existentes com base na sua capacidade de corrigir malformações e prever melhor as probabilidades de sobrevivência do paciente”.
Fonte: News Medical
