Células de rabdomiossarcoma fornecem pistas para possíveis novos tratamentos

Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, revelaram de que forma o gene supressor de tumor PTEN desempenha um papel mais importante no rabdomiossarcoma pediátrico do que se imaginava anteriormente.

A investigação, publicada na revista Nature Communications, destaca uma possível nova abordagem de tratamento.

Nesta investigação, os cientistas mostraram que a diminuição da expressão de PTEN torna os tumores mais agressivos.

Para além disso, os resultados também revelaram que o PTEN controla os fatores de transcrição, como o PAX7, para controlar a identidade da célula do rabdomiossarcoma; mais, segundo os especialistas, a perda de PAX7 está associada à morte de células tumorais, o que sugere a proteína como um alvo potencial de tratamento.

O rabdomiossarcoma é o tipo mais comum de sarcoma de tecidos moles diagnosticado em crianças – a maioria dos casos de rabdomiossarcoma ocorre em crianças com menos de 10 anos, sendo que algumas crianças nascem com ele.

Este tipo de cancro possui uma onco-proteína de fusão (quando dois genes se juntam anormalmente e criam proteínas problemáticas) com PAX3-FOXO1 ou PAX7-FOXO1 ou é negativo para a fusão.

“Estamos fundamentalmente interessados ​​em saber como os processos normais de desenvolvimento são ‘sequestrados’ para ativar o cancro em crianças”, explicou Mark Hatley, um dos autores da investigação.

“Ao eliminarmos o PTEN em modelos animais, gerámos tumores que recapitulam mais fielmente o rabdomiossarcoma que as crianças adquirem ao introduzir essa anomalia que abrange a maioria dos tumores.”

Observando os dados de metilação, o quanto os genes são expressos e outras investigações feitas por outros cientistas, este trabalho descobriu que a expressão diminuída do gene supressor de tumor PTEN é comum no rabdomiossarcoma de fusão negativa.

“Quando observámos as células tumorais, encontrámos PTEN principalmente no núcleo, que não estava onde esperávamos. Isso sugeriu-nos que o PTEN estava a contribuir para o controlo da transcrição e na regulação génica”.

Mark Hatley e a sua equipa concentraram-se na relação entre PTEN e dois fatores de transcrição – DBX1 e PAX7.

Os investigadores encontraram uma elevada expressão de DBX1, que nunca antes havia sido associada a este tipo de cancro; para além disso, os cientistas também encontraram uma alta expressão de PAX7, que desempenha um papel conhecido no desenvolvimento normal do músculo esquelético.

As descobertas mostraram que o PAX7 está envolvido na regulação e ativação do DBX1.

Os cientistas descobriram que excluir Pax7 com PTEN altera a identidade da célula, como uma célula sabe o que é e como se comportar.  Foi também observada uma mudança nas células do músculo esquelético para o músculo liso.

Os resultados mostram que, além da perda de PTEN causar um tumor mais agressivo, o aumento da expressão de PAX7 e a perda de PTEN mantém a identidade da célula de rabdomiossarcoma.

“Esta investigação mostrou-nos de que forma modelos de animais geneticamente modificados nos podem fornecer informações sobre como diferentes supressores de tumor podem alterar a dinâmica da iniciação do tumor”, disse outro dos autores, Casey Langdon.

“As nossas descobertas mostram que o PTEN não está apenas no núcleo, a controlar a expressão do gene, como também dita o destino da célula tumoral no rabdomiossarcoma, o que é fundamental para manter a identidade da célula tumoral”.

“Quando examinámos as células de rabdomiossarcoma humano e removemos o PAX7, as células morreram. Esta relação PTEN-PAX7 é completamente necessária para manter a sua existência.”

As descobertas destacam de que forma o PAX7 pode ter um papel potencial como um alvo molecular para o tratamento do rabdomiossarcoma à medida que os fatores de transcrição baseados em terapêutica se tornam disponíveis.

Fonte: Medical Xpress

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