Explorar a investigação em Portugal: menções honrosas da 5ª edição do Prémio Rui Osório de Castro / Millennium BCP

Este artigo faz parte de um conjunto de reportagens que pretende dar a conhecer os projetos distinguidos pelo Prémio Rui Osório de Castro / Millennium BCP. Saiba mais aqui e aqui

Desde 2017, a Fundação Rui Osório de Castro, com o apoio da Fundação Millennium, atribui o Prémio Rui Osório de Castro / Millennium BCP, uma iniciativa que visa o desenvolvimento de projetos e iniciativas inovadoras na área da Oncologia Pediátrica.

Para além de um prémio no valor de 15 mil euros ao projeto vencedor, são também entregues duas Menções Honrosas, como forma de reconhecimento pela qualidade dos projetos apresentados.

“Todos os anos, o júri do Prémio Rui Osório de Castro/Millennium BCP tem muita dificuldade em escolher os projetos vencedores, uma vez que todos eles”, nas palavras de Cristina Potier, Diretora-Geral da FROC, “são maravilhosos”.

O projeto “Imunoterapia baseada em células CAR para o tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda de células percursoras T em doentes pediátricos”, encabeçado por Ana Filipa Rodrigues e Ximo Duarte, vencedor de uma Menção Honrosa na 5ª edição desta iniciativa, não foi exceção.

Para se compreender a base desta investigação é necessário definir-se o que é a leucemia linfoblástica aguda (LLA), uma doença que afeta sensivelmente 70 crianças por ano, em Portugal.

Nas palavras do médico Ximo Duarte, do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil de Lisboa (IPO-Lisboa), a LLA é “uma transformação maligna dos linfoblastos, que são as células percursoras, os glóbulos brancos imaturos da linhagem linfoide ou linfócitos. Os linfócitos são as células que nos devem defender das infeções, principalmente das infeções virais, mas que no caso desta doença, sofrem uma transformação maligna, perdem a sua função e o que fazem é proliferar e invadir a medula óssea e, finalmente, disseminar-se pelo organismo.”.

O médico Ximo Duarte, do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil de Lisboa (IPO-Lisboa) – Fonte: DR

Esta doença representa cerca de 23% dos casos de doença oncológica diagnosticada em crianças e pode dividir-se em dois tipos: leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-B) e leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T).

Em Portugal, 15% dos casos diagnosticados de leucemia são de células T – “um tipo de leucemia que, à partida, tem um pior prognóstico e obriga a um tratamento mais intensivo”.

“O risco de recidiva deste tipo de leucemia é de 15%; a importância da recidiva é que aqueles doentes que se mantêm em remissão completa apresentam uma taxa de sobrevivência de 97%, de acordo com um estudo feito no IPO-Lisboa em colaboração com o IPO-Porto e o Hospital Pediátrico de Coimbra, enquanto que as crianças que sofrem uma recidiva a taxa de sobrevivência a 5 anos seria de 50%.”, explica Ximo Duarte.

Assim, “podemos assumir que a recidiva na leucemia linfoblástica aguda confere um prognóstico pior. Isto também se traduz nas taxas de sobrevivência a 5 anos pós-recidiva, que é de entre 65% a 73% para pacientes com leucemia de células B e que, no caso de pacientes com leucemia de células T nunca está a volta de 25%.”

Os investigadores deixam claro que é “urgente desenvolver terapias mais eficazes no controlo da doença e com uma menor toxicidade”, uma vez que “a LLA-T em recaída tem um pior prognóstico, é difícil de obter uma segunda resposta ao tratamento e as abordagens terapêuticas atualmente disponíveis baseiam-se no uso da quimioterapia” que traz uma maior carga de toxicidade.

E é aqui que entram as terapias CAR-T, que serviram de inspiração para todo este projeto.

“As terapias CAR-T são terapias inovadoras, muito recentes, e que consistem na utilização de células do próprio paciente, células T, que são modificadas em laboratório para passarem a ter à sua superfície uma molécula sintética (chamada CAR) que vem do inglês e que significa Chimeric Antigen Receptor”, explicou Ana Filipa Rodrigues, investigadora no Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (IBET).

Ao modificarem as células com esta molécula, os cientistas conseguem obter células que possuem funções de defesa do organismo mais específicas na luta contra a leucemia às das células que lhes deram origem – seguidamente, estas células são novamente administradas no paciente, de forma a que obtenha um efeito terapêutico de tratamento e de reconhecimento da célula maligna.

“A molécula CAR tem uma parte que reconhece um determinado alvo na célula maligna, ao qual chamamos antigénio de reconhecimento alvo, e depois uma parte que sinaliza para a célula T se expandir e se ativar aquando do reconhecimento desse antigénio”.

A investigadora Ana Filipa Rodrigues, investigadora no Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (IBET) – Fonte: DR

“Na prática”, diz Ana Filipa Rodrigues, “o que acontece quando uma célula CAR-T encontra uma célula maligna é que ela inicia um processo de eliminação da célula maligna ao mesmo tempo que se ativa, se expande gerando mais células CAR-T iguais a si própria, recruta outros componentes do sistema imunitário e o efeito que se obtém é a eliminação da célula tumoral”.

Apesar de recentes, as terapias CAR-T têm sido consideradas um sucesso “na medida em que, para os produtos que existem e que, até hoje, chegaram ao mercado e têm como alvo a LLA-B, apresentam taxas de remissão após recidiva bastante elevadas, podendo chegar até aos 90%”. Outra das vantagens desta terapia é o facto de esta possuir um perfil de toxicidade mais favorável relativamente a algumas terapias de segunda linha.

“Tipicamente, o que temos são as células T do doente que são utilizadas para o desenvolvimento deste produto CAR-T e o que se pretende é que ele reconheça uma célula maligna e que leve à eliminação do tumor”.

Mas então, qual a dificuldade de aplicar esta terapia em pacientes diagnosticados com LLA-T?

“Quando falamos de leucemias e linfomas de células T, temos outros desafios a ultrapassar, como, por exemplo, se a molécula que é reconhecida na célula do cancro está também presente nas células teoricamente saudáveis, que são obtidas do paciente para gerar estas células T”, afirma a investigadora.

“Quando isto acontece, as próprias células saudáveis do paciente passam a ser um alvo da terapia CAR-T, o que leva ao que é chamado a aplasia das células T, ou seja, leva à destruição das células T saudáveis – as células T são os “soldados do sistema imune” e, portanto, uma aplasia prolongada é, naturalmente, fatal, porque resulta numa imuno-deficiência do individuo, e este é um dos desafios que tem de ser ultrapassado neste tipo de terapias”.

Um outro desafio, “que acontece especificamente apenas para o tratamento da LLA-T”, é o chamado fratricídio, um processo “em que as próprias células CAR-T, por terem o antigénio alvo que é reconhecido, eliminam as suas células CAR-T irmãs, o que faz com que deixemos de ter a quantidade suficiente deste produto celular em circulação no paciente para obter o efeito terapêutico”.

Mas não só – “mais problemático ainda é o facto de poderem existir células malignas em circulação que são colhidas juntamente com as células saudáveis e que acabam por ser, também elas, transformadas em células CAR-T, ou seja, também elas recebem o recetor e o que acontece aqui é uma expansão enorme do produto CAR-T”.

“Isto”, explica Ana Filipa Rodrigues, “por si só, é uma leucemia, um crescimento descontrolado de células (neste caso de células T), e estas células não têm função defensiva contra outros antigénios que não o antigénio tumoral e, portanto, esta situação é também letal”.

O projeto de Ana Filipa Rodrigues e de Ximo Duarte propõe-se assim a abordar estes três problemas.

Atualmente, em ensaios clínicos, as terapias CAR-T para LLA-T existentes reconhecem vários antigénios – incluindo CD5, CD4, CD30, CCR4, CD7, CD37, CD1A e TRBC1 – o problema é que, de uma forma geral, a maioria destes antigénios possui uma baixa seletividade em contexto de doença, uma vez que estes antigénios existem também em células saudáveis.

“No nosso projeto, aquilo que propomos é a utilização de um outro antigénio, do recetor da Interleucina 7 (IL7R). Apesar de ele também existir em células saudáveis, existem alguns aspetos que fazem dele um antigénio com potencial de seletividade, entre eles: o facto de os blastos da LLA, na maioria dos casos, serem positivos para a expressão deste antigénio; terem níveis de expressão mais elevados do que as células saudáveis (o que nos dá margem para mexermos nas propriedades do CAR, tornando possível reconhecer células que apenas expressem mais deste antigénio, que à partida são células malignas); o facto de este antigénio ter uma grande prevalência de mutações que despoletam e aceleram a progressão da doença; e pelo facto de este antigénio estar associado a um mau prognóstico em caso de recidiva”.

De referir que mais de 70% dos pacientes em recidiva que têm uma expressão elevada deste antigénio acabam por não sobreviver.

Para explorar o potencial terapêutico do IL7R como alvo, o projeto, conta ainda com a colaboração do grupo do Dr. João Taborda Barata do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa.

Este projecto tem ainda uma segunda componente: “queremos apostar num modelo de produção local deste tipo de terapias”.

“Para produzir células CAR-T, as células T são recolhidas do paciente, são modificadas com o CAR e são introduzidas novamente no paciente. Tudo isto demora muito tempo, em média, entre 2 a 3 meses; tipicamente, os centros de produção são longínquos (por exemplo, neste momento, na Europa, existe apenas um centro de produção deste tipo de terapias), o que faz com que as células do paciente tenham que ser levadas até ao centro de produção, modificadas lá, trazidas de volta e só depois introduzidas no paciente – isto acaba por se traduzir em muito tempo de espera, e sabemos que, muitas vezes, os doentes não têm esse tempo”.

Ao apostarem num modelo de produção local, os cientistas acreditam ser possível uma “disponibilização mais atempada da terapia ao doente e uma maior probabilidade de poder ajudar a mais doentes”.

Para saber tudo o que se passou durante o 7º Seminário de Oncologia Pediátrica, aceda a https://www.youtube.com/watch?v=eThMRd9w3Lk&t=8964s

Para saber mais informações sobre o prémio Prémio Rui Osório de Castro / Millennium BCP , clique aqui.

Fonte: Fundação Rui Osório de Castro

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