Os resultados de um estudo piloto de dois anos publicado na revista NPJ Precision Oncology demonstraram que criar um perfil de sensibilidade a medicamentos com recurso a amostras tumorais ex vivo é viável e pode aumentar o potencial do diagnóstico molecular e dos tratamentos baseado em Sequenciamento de Nova Geração (NGS, na sigla em inglês) de cancros pediátricos.
Investigadores do Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg, na Alemanha, desenvolveram um formato de cultura 3D ex vivo derivado de pacientes para criar perfis de sensibilidade a medicamentos, que usaram para identificar sensibilidades a fármacos num grande número de pacientes pediátricos que receberam Terapia Individualizada para Malignidades Recidivantes na Infância (INFORME), um programa de oncologia de precisão pediátrica.
O INFORM integra pacientes com cancro pediátrico recidivante ou refratário para análise molecular abrangente, incluindo sequenciamento de exoma completo, sequenciamento de RNA e perfil de metilação de ADN e compara-os e avalia-os para definir tratamentos direcionados.
Um relatório de 2021 sobre resultados de longo prazo descobriu que entre pacientes com tumores com alterações genéticas com alto nível de evidência – como alterações que afetam os genes ALK, BRAF e NTRK – os tempos de sobrevida livre de progressão duplicaram após dois anos de acompanhamento. No entanto, para pacientes com alterações de menor evidência, a sobrevida livre de progressão não melhorou com tratamentos direcionados pareados ao nível molecular.
A investigação sugere que os programas de oncologia de precisão pediátrica poderiam beneficiar-se com a inclusão de mais análises moleculares e funcionais além do Sequenciamento de Nova Geração (NGS, na sigla em inglês), como biópsia líquida, proteómica e perfil de sensibilidade a medicamentos. No presente estudo, os investigadores procuraram avaliar a utilidade do perfil de sensibilidade a medicamentos no contexto do programa INFORM.
A plataforma de perfil de sensibilidade a medicamentos desenvolvida pelos cientistas envolveu três etapas. Primeiro, o tecido tumoral viável foi recolhido e depois processado em culturas e testado quanto à sensibilidade a fármacos. Por fim, perfis individuais de sensibilidade e resistência a medicamentos foram gerados e relatados ao conselho de tumores moleculares do INFORM. O estudo incluiu 132 amostras de tumores de 35 centros de oncologia pediátrica em sete países, que foram avaliadas tendo em conta uma base de dados de 75 a 78 medicamentos clinicamente relevantes.
Das 65 amostras validadas, 47 tiveram pelo menos uma confirmação de sensibilidade relativamente aos fármacos e algumas das amostras tiveram dez ou mais confirmações. Não foram identificadas confirmações para 18 das amostras.
Num subconjunto de 14 casos com fortes alterações genéticas identificadas por perfil molecular, nove tiveram pelo menos uma confirmação de sensibilidade a medicamentos correspondente à alteração genética registada no tumor. Os autores observaram que em 81 por cento, ou 38 de 47 casos, um medicamento foi identificado para amostras nas quais o sequenciamento completo do exoma e o RNA-seq não identificaram um alvo fortemente detetável.
Vários relatórios de casos clínicos incluídos na análise revelaram a correlação entre perfis de sensibilidade a medicamentos ex vivo e o desenvolvimento clínico dos pacientes. Num caso, um paciente de sete anos com uma fusão BCR/NTRK2 identificada por NGS foi inscrito num estudo do inibidor de NTRK da Bayer Vitrakvi (larotrectinibe) e, após uma recaída, num estudo do inibidor de NTRK de próxima geração da Bayer, o selitrectinibe. Após mais uma progressão, o paciente fez uma biópsia que indicou que a amostra do tumor era resistente a todos os inibidores de NTRK registados na base de dados, mas apresentava alta sensibilidade aos inibidores direcionados ao MET. A análise de sequenciamento subsequente revelou uma amplificação de MET como a causa provável da resistência à inibição de NTRK, refletindo outros relatos na literatura sobre resistência a NTRK. A amostra do paciente também apresentou resultados inesperados de medicamentos, incluindo o inibidor de ALK da Pfizer Lorbrena (lorlatinib) e o inibidor de JAK1/2 ruxolitinib.
Dois outros estudos de casos clínicos de pacientes com sarcoma de Ewing positivo para EWSR1:FLI1 e um tumor neuroepitelial de alto grau do sistema nervoso central com alterações MN1 demonstraram estreita correspondência entre o desenvolvimento clínico da doença e as previsões da plataforma de perfil de sensibilidade a medicamentos.
“No geral, a nossa ferramenta de análise de sensibilidade a medicamentos INFORM pode identificar e confirmar que fármacos são os mais indicados para cada doente, combinando alterações moleculares correspondentes e, mais importante, pode identificar sensibilidades inesperadas a medicamentos para um grande número de tumores cerebrais e sólidos pediátricos sem alvos moleculares clinicamente relevantes”, sublinharam os autores da investigação.
Além de confirmar a utilidade do perfil de sensibilidade a medicamentos como um complemento ao sequenciamento entre os pacientes que integraram o INFORM, o estudo também estabeleceu um protocolo para recolha e processamento de amostras de tumor que permitiria que pequenos centros sem instalações laboratoriais especializadas participassem de programas de oncologia de precisão funcional.
Fonte: Precision Oncology News
