A leucemia linfoblástica aguda (LLA), o cancro infantil mais comum, afeta desproporcionalmente crianças de origem hispânica/latina nos Estados Unidos. Essas crianças têm 30-40% mais probabilidade de desenvolver LLA do que crianças brancas não-hispânicas, mas a base genética exata e a causa desse risco aumentado são desconhecidas.
Agora, um estudo da Escola de Medicina Keck da Universidade do Sul da Califórnia, nos Estados Unidos, descobriu uma variante genética chave que contribui para o aumento desse risco, bem como detalhes sobre a base biológica da LLA.
A equipa usou análise de mapeamento genético, um método estatístico que permite aos investigadores desvendar os efeitos separados das variantes genéticas numa região do genoma. Eles identificaram uma variante encontrada com uma frequência relativamente alta em pessoas de origem hispânica/latina que aumenta o risco de LLA em cerca de 1,4 vezes. O estudo, financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, acaba de ser publicado na revista Cell Genomics.
“Combinado com o facto de cerca de 30% dos hispânicos/latinos nos Estados Unidos serem portadores desta variante genética e esta estar ausente em pessoas de ascendência predominantemente europeia, pensamos que é um contribuidor importante para o aumento do risco de LLA neste grupo”, afirmou o principal autor do estudo, Adam de Smith.
Os investigadores também realizaram testes para compreender melhor como a variante em causa, localizada no gene IKZF1, que está na base do desenvolvimento das células B, se relaciona com a LLA, através da sua influência no desenvolvimento das células B, um tipo de glóbulo branco conhecido por ser perturbado pela doença.
“Juntas, as análises do nosso estudo fornecem insights estatísticos, biológicos e evolutivos por trás desse risco aumentado e podem, em última análise, ajudar os cientistas que trabalham no desenvolvimento de ferramentas de triagem e terapias para a LLA”, destacou Charleston Chiang, coautor sénior do estudo.
A base genética do risco de leucemia
Para identificar a base genética do elevado risco de LLA que as crianças hispânicas/latinas enfrentam, os investigadores analisaram dados genéticos do California Cancer Records Linkage Project. A conjunto de dados incluiu informação sobre 1 878 crianças hispânicas/latinas na Califórnia com LLA e 8 411 sem a doença; 1 162 crianças brancas não hispânicas com LLA e 57 341 sem; e 318 crianças do Leste Asiático com LLA e 5 017 sem.
A equipa de investigação concentrou-se no gene IKZF1, conhecido por estar relacionado com a LLA, mas nunca associado a disparidades de risco étnico. Usando análise de mapeamento genético, eles avaliaram independentemente cada posição ao longo do gene – polimorfismo de nucleótido único (SNP na sigla em inglês) – para determinar se ter uma determinada variante aumentava o risco de LLA.
Eles encontraram três SNP independentes ligados a uma maior incidência de LLA, um dos quais estava presente em cerca de 30% das pessoas de origem hispânica/latina nos Estados Unidos e em menos de 1% das pessoas de origem principalmente europeia. Embora o risco global para a doença seja baixo em todos os grupos raciais/étnicos, as crianças com essa variante genética, localizada no SNP rs76880433, tinham 1,44 vezes mais probabilidade de desenvolver LLA do que as crianças sem a variante.
A ascendência genética da maioria dos hispânicos/latinos pode ser atribuída à Europa, África e América Indígena. Uma investigação mais aprofundada revelou que a variante de risco estava especificamente ligada à ascendência indígena americana e pode ter-se tornado mais comum neste grupo porque conferiu uma vantagem seletiva em algum momento da história humana.
Os cientistas também realizaram uma série de testes para compreender melhor como a variante genética IKZF1 aumenta o risco de LLA.
Um dos testes analisou a acessibilidade da cromatina, um teste que indica o quão um determinado gene pode ser plenamente expresso. Os investigadores descobriram que a variante de risco reduziu a acessibilidade à cromatina, impedindo que as proteínas IKZF1 fossem totalmente expressas.
Também foram realizados testes com células-tronco, tendo sido descoberto que eliminar o gene IKZF1 fez com que o desenvolvimento de células B parasse em seus estágios iniciais.
“Olhando para tudo isso em conjunto, pensamos que a variante de risco está a reduzir a expressão de IKZF1”, disse Smith. “Ao fazer isso, mantém as células B num estado mais imaturo, o que aumentaria o risco de LLA, dando às células mais probabilidades de desenvolver mutações que poderiam eventualmente levar à leucemia”, explicou.
Triagem e tratamento da leucemia
Os novos conhecimentos sobre o IKZF1 permitem aos investigadores desenvolverem ferramentas de rastreio eficazes para prever quem pode desenvolver LLA, mas é necessária mais investigação. Além disso, as descobertas fornecem pistas importantes sobre possíveis formas de tratar a doença, por exemplo, através da progressão do desenvolvimento de células B depois de estagnar.
“Também precisamos compreender se essa variante está associada a diferentes resultados para os pacientes, como o risco de recaída ou probabilidades de sobrevivência, e por que isso acontece”, afirmou Smith.
Os investigadores também querem explorar se a variante de risco recentemente identificada ajuda a explicar o risco ainda maior de LLA entre adolescentes e adultos jovens hispânicos/latinos, que têm duas vezes mais probabilidade de ter a doença do que pessoas brancas não-hispânicas.
Fonte: News Medical
