Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, descobriram um gene associado a cerca de metade dos casos de resistência aos glicocorticoides em crianças com o cancro pediátrico mais comum: a leucemia linfoblástica aguda.
O estudo, publicado na revista Nature Cancer, também identificou um medicamento que pode combater essa mesma resistência.
Os investigadores desenvolveram uma nova estratégia para identificar genes que fazem com que as células de leucemia sejam resistentes à quimioterapia. A abordagem estende o momento gerado pelo sequenciamento do genoma inteiro e mostra o poder de incorporar outras dimensões do genoma.
Para o estudo, os cientistas usaram o método para identificar um novo gene, o CELSR2, associado à resistência da leucemia linfoblástica aguda aos glicocorticoides; o CELSR2 é um dos 14 genes recentemente identificados implicados na resistência aos esteroides, medicamentos essenciais para curar este tipo de leucemia.
“A resistência aos medicamentos é uma das principais causas de falha no tratamento de crianças e adultos com cancro disseminado, como leucemia”, disse o autor do estudo William Evans.
Atualmente, e embora cerca de 90% das crianças e adolescentes com leucemia linfoblástica aguda se tornem sobreviventes a longo prazo, esta doença continua a ser uma das principais causas de mortes por cancro pediátrico e é menos curável em adultos.
“Os esteroides desempenham um papel essencial no tratamento da leucemia linfoblástica aguda. Cerca de 20% das crianças com leucemia linfoblástica aguda e o dobro de adultos são altamente resistentes. No entanto, a causa subjacente da resistência geralmente permanece desconhecida”.
Para obter respostas, os cientistas mediram seis tipos de caraterísticas genómicas e epigenéticas nas células de leucemia e, em seguida, criaram um pipeline computacional para agregar cada caraterística genética a genes individuais. O objetivo era determinar quais genes estavam mais fortemente associados à resistência aos esteroides.
Em seguida, foram usados métodos bastantes avançados, como a edição de genes CRISPR e uma sofisticada ferramenta estatística para priorizar genes para futuras investigações.
Este estudo concentrou-se na resistência da leucemia a esteroides, como a prednisona e a dexametasona. O pipeline também está a ser usado para estudar a resistência à leucemia em 14 outros medicamentos contra o cancro.
Os métodos incluíram análise e validação de dados de cerca de 500 pacientes do St. Jude Children’s Research Hospital recentemente diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda; os investigadores procuraram conexões entre resistência aos esteroides e variações de genes, expressão de genes, regulação de genes e outros fatores.
Os cientistas desenvolveram uma ferramenta estatística para classificar a contribuição de mais de 19 700 genes para a resistência aos esteroides. Trabalhando numa linha celular humana da leucemia linfoblástica aguda, os cientistas usaram a edição do gene CRISPR para eliminar os genes do genoma como outra maneira de reconhecer a resistência aos medicamentos.
Juntamente com a identificação de novos genes, a estratégia identificou 78% dos 38 genes conhecidos por causar resistência aos esteroides e 100% das vias moleculares envolvidas.
O CELSR2 foi o gene mais fortemente associado à resistência aos esteroides. A expressão diminuída de CELSR2 nas células de leucemia dos pacientes e todas as células do laboratório foram associadas ao aumento da resistência aos esteroides. Cerca de metade dos casos de leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides em crianças e adultos neste estudo reduziu a expressão de CELSR2.
Os cientistas mostraram que níveis reduzidos de proteína CELSR2 provavelmente contribuem para a resistência aos esteroides, promovendo um aumento da expressão da proteína BCL2. A proteína inibe um caminho de morte celular. O Venetoclax, um medicamento comummente usado para tratar subtipos de leucemia comuns em adultos mais velhos, inibe o BCL2.
Num sistema modelo em laboratório e em ratos com leucemia linfoblástica aguda humana que expressava CELSR2, o Venetoclax atenuou a resistência aos esteroides, inibindo o BCL2. Os animais doentes com leucemia linfoblástica aguda humana resistente a esteroides viveram mais tempo quando o tratamento com esteroides foi combinado com venetoclax.
“As descobertas apontam para o potencial benefício da combinação do venetoclax com a atual terapia de indução de remissão como estratégia para superar a resistência aos esteroides e melhorar a eficácia da quimioterapia”.
Fonte: Eurekalert