Investigadores da Universidade do Texas, nos Estados Unidos, descobriram que tumores rabdoides malignos, um tipo de cancro pediátrico raro e sem tratamentos efetivos, podem ser sensíveis a fármacos que bloqueiam a capacidade das células cancerígenas de se livrarem de proteínas mal dobradas.
As descobertas fornecem um muito necessário alvo terapêutico para esses e outros cancros causados por mutações no gene SMARCB1.
Com base nestas descobertas, publicadas na revista Cancer Cell, os investigadores deram início a um ensaio clínico de Fase II para investigar essa abordagem no carcinoma medular renal, um cancro que ocorre em adolescentes e que também é caraterizado por mutações no SMARCB1.
Tumores rabdoides malignos são cancros pediátricos agressivos que geralmente se manifestam em crianças no primeiro ano de vida, explicaram os cientistas.
“Este tipo de cancro é muito raro e com os tratamentos atuais, o prognóstico não é muito animador. Esta é uma doença órfã, o que significa que não tem tratamentos direcionados disponíveis. As opções atuais incluem altas doses de quimioterapia, radioterapia e cirurgia, que podem causar efeitos neurológicos e de desenvolvimento significativos e aumentar o risco de cancro secundário mais tarde na vida”, disse Giannicola Genovese, um dos principais investigadores do estudo.
Focados em responder às necessidades de pacientes com cancros causados por mutações no gene SMARCB1, os investigadores desenvolveram um modelo animal com a doença, de forma a conseguirem estudar a sua biologia e a descobrir vulnerabilidades.
“Ao usarmos uma abordagem em mosaico embrionário, fomos capazes de superar as limitações atuais e criar um modelo que imita fielmente os tumores rabdoides malignos. Assim, conseguimos demonstrar que as células deficientes em SMARCB1 são caraterizadas pela desregulação da síntese e eliminação de proteínas, que fazem com elas sejam carregadas com agregados de proteínas deformadas”, lê-se no artigo.
Proteínas em excesso ou mal dobradas podem ser tóxicas para a célula, de modo que a resposta proteica desdobrada e as vias de resposta ao stress do retículo endoplasmático são normalmente ativadas para eliminar resíduos de proteína. No entanto, com a perda de SMARCB1, essas vias ficam “sequestradas” e incorretamente ativadas, o que explica a acumulação de proteínas em células malignas.
Os investigadores também descobriram que as células cancerígenas foram capazes de sobreviver a essa acumulação através da atividade da p53, um supressor de tumor que normalmente age para bloquear o crescimento do tumor.
Em contraste, células deficientes em SMARCB1 parecem ativar a p53 para uma vantagem de sobrevivência e, de fato, podem beneficiar de tratamentos de quimioterapia, que estimulam ainda mais a atividade da p53.
“O TP53 é o gene mais frequentemente mutado no cancro, mas não parece ser mutado em casos de tumores rabdoides malignos. Fomos surpreendidos ao verificar que, aqui, é funcional porque as células precisam da p53 para contrabalançar a acumulação da proteína associado à perda da SMARCB1”, disseram os investigadores.
Reconhecendo os caminhos de proteína mal regulados como uma potencial vulnerabilidade, os investigadores alavancaram as capacidades da plataforma Therapeutics Discovery de forma a projetar uma combinação de fármacos para testar esta hipótese.
A Therapeutics Discovery é um grupo exclusivo de clínicos, investigadores e formuladores de fármacos que trabalham para desenvolver opções inovadoras de tratamento, inspiradas pelas necessidades dos pacientes e guiadas pela experiência dos médicos da Universidade do Texas.
Os investigadores visaram dois mecanismos importantes para a eliminação de resíduos de proteínas, conhecidos como autofagia e degradação do proteassoma. O bloqueio destes nas cobaias levou a uma completa regressão do tumor, e os resultados foram confirmados em transplantes de ratos e linhas celulares derivadas de tumores rabdoides malignos humanos.
Os resultados deste estudo levaram os cientistas a iniciar um ensaio clínico de Fase II que testa um inibidor de proteassoma em combinação com quimioterapia para pacientes com carcinoma medular renal.
“Há uma necessidade de novas terapias para tratar estes pacientes. Acho que desenvolvemos uma boa plataforma para a descoberta, para fornecer opções para estes pacientes e também para as suas famílias”.
Fonte: Medical Xpress
