Uma equipa de investigadores liderada por Sabine Taschner Mandl, do St. Anna Children’s Cancer Research Institute, na Áustria, e Nikolaus Fortelny, da Universidade de Salzburgo, foi a primeira a analisar metástases na medula óssea decorrentes de tumores do sistema nervoso em idade pediátrica, utilizando análise moderna de sequenciamento de célula única. As descobertas do estudo foram publicadas na revista Nature Communications.
O neuroblastoma é o tumor sólido mais comum em lactentes e crianças pequenas. Apesar do avanço registado nas opções terapêuticas, mais de metade dos pacientes com uma forma muito agressiva deste tipo de cancro (neuroblastoma de alto risco) ainda sofrem recaídas. “Estudamos especificamente as metástases na medula óssea porque as recorrências geralmente têm origem aí. As células tumorais parecem manipular o seu ambiente para potenciar o seu crescimento, em vez de serem controladas”, explicou Sabine Taschner Mandl.
Durante o estudo, os cientistas analisaram a arquitetura celular e a comunicação célula-célula de metástases de neuroblastoma de dois subtipos genéticos principais (amplificação do MYCN ou mutações do ATRX) e aqueles sem essas alterações, usando transcriptómica e epigenómica de célula única. “Até agora, apenas os tumores primários foram estudados com tantos detalhes, mas não as metástases de neuroblastoma”, afirmou Irfete Fetahu, um dos autores da investigação.
A equipa avaliou a interação de células tumorais metastáticas com células saudáveis da medula óssea com mais detalhes. “Desenvolvemos algoritmos que nos permitiram analisar diferentes células na medula óssea, bem como modelar as suas interações”, disse Fortelny.
“A nossa análise mostrou que certas células, os chamados monócitos, reagem a invasores indesejados. Eles promovem processos de crescimento e libertam citocinas que estimulam o crescimento do tumor”, explica Fetahu. Curiosamente, as análises ao nível epigenético mostraram que, embora os monócitos no microambiente do tumor sejam ativados para atacar as células cancerígenas, eles são incapazes de responder adequadamente a esses sinais. “Esses monócitos recebem mensagens contraditórias. Como resultado, eles não são mais capazes de combater o tumor”, acrescentou.
A comunicação entre células do neuroblastoma e a medula óssea ou os monócitos é, em grande parte, regulada pelas proteínas MK (midkine), MIF (fator inibidor de migração de macrófagos) e moléculas associadas. As vias de sinalização controladas por essas proteínas são reguladas de forma normal nas células imunes. “Os fármacos que visam a MK e a MIF interrompem essa interação patológica e estão atualmente sob investigação. Através da inibição seletiva, pode ser possível fazer retornar esses monócitos patologicamente alterados ao seu estado original”, destacou Mandl.
Os cientistas também descobriram que a plasticidade celular, ou seja, a capacidade das células de mudar dependendo das influências ambientais, é mantida durante a metástase. Além disso, a expressão génica das células tumorais metastáticas depende do subtipo genético de neuroblastoma. Por exemplo, as células de neuroblastoma que têm uma amplificação de MYCN mudam apenas ligeiramente quando metastizam do tumor primário para a medula óssea, enquanto as células tumorais com mutação ATRX mostram diferenças pronunciadas após a metástase.
“A genética do tumor cria sinais característicos e, portanto, leva a mudanças muito específicas no microambiente da medula óssea, que se expressam em assinaturas individuais”, referiu Mandl, acrescentando que “isso poderia explicar por que os pacientes com neuroblastoma com mutações ATRX geralmente respondem mal à terapia”.
Fonte: MedicalXpress
