Tratar tumores cerebrais pode ter efeitos muito nefastos, especialmente em crianças.
Mais de metade dos pacientes que são sujeitos a terapia de radiação para esse tipo de tumores experimentam um declínio cognitivo irreversível, um efeito secundário que tem consequências particularmente prejudiciais para os pacientes mais jovens.
Até agora, os cientistas tinham sido incapazes de testar potenciais estratégias que evitassem este problema, porque não havia modelos de laboratório que capturassem fielmente o ciclo de vida clínico dos tumores cerebrais.
Mas, num novo estudo publicado na revista eLife, cientistas da Universidade de São Francisco, nos Estados Unidos, relataram o primeiro modelo animal de glioma – a forma mais agressiva e mais comum de cancro cerebral nos Estados Unidos – que também pode ser usado para estudar efeitos a longo prazo da terapia de radiação em cérebros portadores de tumores.
Usando esse modelo de rato, os investigadores mostraram que um fármaco que temporariamente suprime um componente-chave do sistema imune do cérebro pode prevenir o declínio cognitivo associado à radiação.
O custo da cura
O National Cancer Institute estima que haverá cerca de 24 mil novos casos de cancro no cérebro este ano.
“O tratamento com radiação tem um efeito significativo sobre a função cognitiva em crianças e adultos”, disse Nalin Gupta, chefe de cirurgia neurológica pediátrica do Hospital Infantil da Universidade da Califórnia, e coautor do novo estudo.
“No entanto, a idade desempenha um papel importante e a radiação tem um efeito muito mais grave em crianças pequenas.”
Estudos anteriores descobriram que as crianças podem experimentar uma queda de 8 a 12 pontos no QI nos anos seguintes ao tratamento com radiação. Esses pacientes também podem exibir mudanças conspícuas no comportamento.
“Se falarmos com essas crianças, elas falarão normalmente. Mas terão problemas substanciais com a resolução de problemas, a retenção de memórias de longo prazo e a função executiva. Alguns também demonstram anormalidades comportamentais – impulsividade, comportamento agressivo e mau humor”, explicou o médico.
Para descobrir o porquê de a radioterapia levar ao comprometimento cognitivo, os investigadores desenvolveram modelos de ratos para estudar como a radiação cósmica afeta os astronautas.
Radiação transforma o sistema imune de amigo para inimigo
Estudos anteriores descobriram que expor os ratos à radiação levou à ativação do sistema imune do cérebro – em particular, um tipo de célula conhecida como microglia.
“Quando o sistema imune do cérebro é ativado por um ‘insulto’, como a radiação, geralmente vemos a microglia começar a afetar as sinapses”, disse a coautora do estudo.
Mas em ratos, essa ativação do sistema imune também pode fazer com que ele se desvie.
“A ativação do sistema imune após um insulto como a radiação é inicialmente protetora, mas com o tempo, em vez de resolver, a ativação persiste e torna-se nefasta para os neurónios”.
Nesses casos, a microglia continua a vigiar o cérebro, mas não limita mais a busca por áreas danificadas. Em vez disso, começa a atacar estruturas cerebrais saudáveis, o que resulta no comprometimento cognitivo.
O aparecimento de um novo modelo
Sabe-se que tanto a presença de glioma quanto a exposição à radiação ativam o sistema imune do cérebro, de modo que ninguém sabia se as células imunes reagiriam à radiação da mesma maneira em cérebros portadores de tumor do que em tumores livres de tumor.
“O que quisemos fazer neste estudo foi modelar o que realmente acontece em pacientes com tumores cerebrais quando são tratados com radiação. Para fazer isso, tivemos que desenvolver um modelo de glioma em ratos que recapitula o que ocorre na clínica desde o início da doença”.
Embora os modelos de ratos com cancro cerebral já estivessem disponíveis, eles abrigavam uma falha intrínseca: para introduzir o cancro na maioria dos animais, os investigadores tinham que desligar os seus sistemas imunes.
Mas, dado que o sistema imune desempenha um papel importante tanto no microambiente do glioma quanto na resposta do cérebro à radiação, modelos que dependiam das chamadas cobaias imuno-comprometidas não seriam suficientes.
Os especialistas conceberam uma maneira de introduzir gliomas em ratos sem desligar os seus sistemas imunes, escolhendo células de glioma e estirpes animais com perfis imunes idênticos, permitindo assim que o cancro se estabelecesse em animais imunologicamente normais.
Usando este modelo, os cientistas foram capazes de estudar a biologia do tumor durante e após o tratamento usando um sistema que reflete com mais precisão o que ocorre na clínica.
A radiação, e não o cancro, prejudica a cognição
Antes deste estudo, os cientistas não sabiam se os tumores contribuíam para os déficits cognitivos observados em pacientes com câncer, ou se os efeitos surgiam apenas da radiação.
Para investigar essa questão, foram realizados testes de reconhecimento de objetos (NOR) – uma maneira de testar déficits cognitivos – em dois grupos de ratos portadores de glioma, um que não recebeu tratamento com radiação e outro que sim.
Os testes de NOR demonstraram que apenas os ratos irradiados tinham problemas para formar novas memórias; o próprio tumor pareceu não ter efeito sobre as habilidades cognitivas.
“O hipocampo – a região do cérebro em roedores e seres humanos que está envolvido na formação de novas memórias – é mais sensível a lesões por radiação”, explicaram os cientistas.
“Nós usamos outros testes que se relacionam com outras estruturas corticais, e os animais não são prejudicados. A radiação parece ferir especificamente a região do cérebro envolvida na aprendizagem e formação de novas memórias.”
Um fármaco que evita danos cognitivos
Depois de estabelecerem que o tratamento – e não a doença – causou o prejuízo cognitivo, os cientistas descobriram como evitar que o sistema imune danificasse partes do cérebro após a terapia de radiação.
Os investigadores já haviam mostrado anteriormente que um composto chamado PLX5622 prevenia danos cognitivos quando administrado antes da radiação.
O composto atua inibindo um recetor no cérebro chamado CSF-1R, que normalmente ativa o sistema imune do cérebro após uma lesão.
“Ao usar este composto para esgotar o sistema imune no momento da radiação, a microglia não estará mais preparada para alterar as sinapses. Se fizermos isso, podemos evitar danos neuronais e, consequentemente, impedir a déficits que se desenvolvem ao longo do tempo após a radiação”, explicaram os cientistas.
O composto foi administrado nos animais portadores de tumor antes do tratamento com radiação e os investigadores descobriram que poderiam encolher o tumor sem prejudicar a cognição – um resultado com profundo significado clínico se puder ser replicado em pacientes humanos.
“Idealmente, poderíamos fornecer este composto aos pacientes antes do seu tratamento programado e evitar a formação de déficits cognitivos”, disseram os cientistas, que esperam realizar, o mais rápido possível, ensaios clínicos.
