Versões de um antibiótico chamado DON, isolado pela primeira vez a partir de bactérias do solo há mais de 60 anos, mostraram sinais promissores de sobrevivência prolongada em modelos de ratos com tumores cerebrais pediátricos especialmente letais, marcados pela alta expressão de um gene causador de cancro conhecido como oncogene MYC, de acordo com os resultados de dois estudos realizados pelo Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, nos Estados Unidos.
Os subgrupos que expressam MYC de tumores teratoides / rabdoides atípicos e meduloblastoma, embora raros, são especialmente agressivos, com uma minoria de pacientes a conseguir sobreviver à doença, mesmo com o uso de quimioterapia e radioterapia intensivas.
Os maus resultados para os pacientes trouxeram urgência, dizem os cientistas, à busca de novas maneiras de tratar o cancro em conjunto com as terapias atuais, como cirurgia, quimioterapia e radioterapia.
As novas descobertas sugerem que o metabolismo alterado de um aminoácido nesses tumores, necessário para produzir proteínas e energia para a célula cancerígena, poderia ser um alvo produtivo para os médicos.
Tumores com alta expressão de MYC aumentaram o metabolismo do aminoácido glutamina; ao inibir o metabolismo da glutamina com DON, os cientistas conseguiram estender os tempos de sobrevivência em mais de 30% em ratos transplantados com essas células cancerígenas humanas.
O DON foi isolado pela primeira vez em 1956 de bactérias no solo encontradas no Peru, e a sua capacidade de bloquear a glutamina faz dele um candidato à terapia contra o cancro, mas nunca havia sido sistematicamente testado contra cancros com alto índice de MYC.
Para as experiências atuais, os cientistas administraram uma injeção semanal de DON em ratos portadores de linhas celulares AT / RT com alta expressão de MYC e estenderam o tempo médio de sobrevivência dos animais de 21 para 36 dias, e para 45 dias quando o DON foi combinado com o medicamento quimioterápico carboplatina.
Os cientistas realizaram testes metabólicos que mostraram que o DON impedia que a glutamina se transformasse em glutationa, uma das principais substâncias desintoxicantes que as células cancerígenas usam para impedir a quimioterapia com carboplatina. O DON esgotou as células cancerígenas da glutationa, tornando a quimioterapia com carboplatina mais eficaz.
Em ratos com meduloblastoma com expressão em MYC que foram tratados duas vezes por semana com JHU-083 por via oral, uma versão experimental de DON projetada para ser melhor metabolizada e menos tóxica no cérebro, a sobrevida média aumentou de 21 para 28 dias em ratos imunodeficientes, e entre 16 a 25 dias em ratos imunocompetentes.
A interrupção do metabolismo anormal tem como alvo “o calcanhar de Aquiles que atingiria as células cancerígenas, mas não as células normais no cérebro ou no corpo”, disse Eric Raabe, um dos autores do estudo.
AT / RT, os tumores malignos cerebrais mais comuns na infância, geralmente são tratados com quimioterapia e radioterapia intensivas. O tempo médio de sobrevivência é inferior a um ano após o diagnóstico. O meduloblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum da infância e é tratado com remoção cirúrgica do tumor, radioterapia e quimioterapia. O subgrupo MYC de meduloblastoma (também conhecido como “Grupo 3”) tem um resultado particularmente mau, com menos de 50% dos pacientes a sobreviverem mais de 5 anos após o diagnóstico. Da mesma forma, o subgrupo MYC de AT / RT também está associado a piores resultados.
Para procurar outras vulnerabilidades dos tumores direcionados ao MYC, os cientistas analisaram o perfil metabólico das linhas celulares AT / RT que expressam MYC derivadas de pacientes, descobrindo que as células eram dependentes de níveis aumentados de metabolismo da glutamina para a sua sobrevivência.
Para inibir essa via metabólica no cancro, os investigadores optaram pelo DON, não apenas pelas suas características bem conhecidas, mas também porque ele já foi testado quanto à segurança num ensaio clínico de fase I sobre cancro pediátrico, na década de 1980.
“A nossa esperança será, um dia, adicionar este fármaco à terapia padrão para AT / RT para diminuir parte da resistência à quimioterapia que vemos e ajudar a melhorar a sobrevivência”.
Para os investigadores, esta abordagem metabólica também pode ser usada para identificar tumores sensíveis à terapia DON, mesmo antes da biópsia do tumor. Uma técnica chamada espectroscopia de ressonância magnética pode identificar picos de produção de glutamina e o seu subproduto metabólico glutamato no tecido cerebral. Quando os exames de ressonância magnética mostram uma alta proporção de glutamina para glutamato nos tumores, isso indica que o cancro pode ser sensível ao DON.
“Isso pode ser importante saber em pacientes com recidiva”.
Num outro estudo, publicado na revista Translational Oncology, cientistas usaram uma dose oral duas vezes por semana de JHU-083, em ratos com meduloblastoma expresso com MYC.
“A justificativa para o desenvolvimento dos chamados ‘pró-fármacos’ é maximizar a penetração cerebral de DON no tumor cerebral e minimizar os efeitos secundários decorrentes da administração periférica de DON”, como náuseas e menor contagem de glóbulos brancos.
Testar o JHU-083 em ratos com sistema imunológico intacto foi significativo porque esses ratos se assemelham mais ao ambiente imunológico em pacientes humanos.
“Se pudermos combinar o JHU-083 ou outros pró-fármacos DON com outros medicamentos que acreditamos funcionar no meduloblastoma, ou outros medicamentos que identificámos por meio de análise metabólica, esperamos poder ampliar ainda mais a sobrevivência destes animais”.
Olhando para o futuro, os cientistas planeiam aprender mais sobre o melhor momento para adicionar DON a um regime terapêutico e até que ponto o JHU-083 e outros pró-fármacos DON podem emparelhar-se com outros medicamentos usados no tratamento do cancro cerebral pediátrico.
“A eficácia inicial que mostrámos dos pró-fármacos DON nestes tumores é encorajadora e leva-nos a acreditar que seremos capazes de melhorar ainda mais a sobrevivência de ratos portadores de meduloblastoma agressivo de MYC”.
Fonte: Eurekalert
