Cientistas identificam novos mecanismos subjacentes ao cancro renal pediátrico

Ao associarem conhecimentos que até agora não haviam sido relacionados sobre a formação do cancro renal pediátrico, investigadores do Southwestern Medical Center, nos Estados Unidos, descobriram os meios pelos quais o cancro continua a crescer, o que pode ajudar na criação de tratamentos mais eficazes para o futuro.

O tumor de Wilms é o cancro renal mais comum em crianças. Normalmente, a doença é tratada com cirurgia, radiação e quimioterapia. Esta combinação é eficaz para muitos pacientes, mas tem inúmeros efeitos secundários, e atingir a cura é ainda muito difícil para aqueles com uma forma agressiva da doença. 

Esta situação levou a que os investigadores tentassem procurar formas mais eficazes, e menos tóxicas, de tratar o tumor de Wilms.

Anteriormente, os investigadores identificaram um novo subgrupo molecular de tumores de Wilms dirigido por mutações recorrentes em resíduos de “hot spot” em genes da via de processamento de microRNA; um miRNA é um RNA minúsculo que reduz a produção de proteínas específicas nas células. No entanto, não ficou claro porque é que o comprometimento da função do miRNA causou os tumores de Wilms.

Em estudos de acompanhamento, os especialistas identificaram uma associação anteriormente desconhecida entre a via de miRNA e o fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2), uma proteína segregada que impulsiona o crescimento de órgãos e é conhecida por desempenhar um papel crítico no tumor de Wilms e noutros tipos de cancro. Em trabalhos relacionados, os cientistas também identificaram novos mecanismos independentes de miRNA de regulação de IGF2 em tumores de Wilms.

“A nossa descoberta anterior sobre as mutações de processamento de miRNA abriu uma janela de oportunidade para esta importante classe de tumores de Wilms. No presente estudo, quisemos perceber de que forma estas mutações transformam uma célula renal normal numa célula cancerígena, para além de querermos identificar possíveis caminhos para novos e melhores tratamentos”, disseram os cientistas. 

O estudo, publicado na Genes and Development, associou mutações de processamento de miRNA à regulação do IGF2. Especificamente, a equipa descobriu que os tumores de Wilms com mutações de processamento de miRNA exibem níveis mais altos de gene de adenoma pleomórfico 1 (PLAG1), uma proteína que normalmente funciona durante o desenvolvimento para ativar a expressão de IGF2. Nas células renais com mutações do miRNA, os níveis de PLAG1 são anormalmente elevados, o que leva à produção inadequada de IGF2 que, por sua vez, promove a formação de tumor Wilms.

“Esta descoberta associou dois conhecimentos sobre os tumores de Wilms que, até agora, não estavam relacionados. Com este estudo conseguimos entender de que forma as mutações tumorais de Wilms conduzem à produção de IGF2, que é um importante contribuinte para a formação deste tipo de tumores”, esclareceram os especialistas. 

Num outro estudo, que também se focou nos tumores de Wilms e que também foi publicado na Genes and Development, investigadores do Instituto Médico Howard Hughes, nos Estados Unidos, descobriram outro mecanismo que levou à regulação positiva do IGF2 em tumores de Wilms. Estes cientistas começaram o seu estudo pois queriam entender a função do gene DIS3L2, que é mutado em alguns tumores de Wilms e cuja perda de função causa uma doença letal rara de recém-nascidos conhecida como síndrome de Perlman, que está associada a um crescimento excessivo e ao risco de tumor de Wilms.

Trabalhos anteriores sugeriram que o DIS3L2 poderia prevenir a formação de tumores de Wilms através da sua capacidade para regular os níveis de miRNA. No entanto, utilizando ratos geneticamente modificados sem a função do DIS3L2, os especialistas descobriram que a perda desse gene não teve qualquer efeito nos miRNAs, mas levou a um aumento na expressão do IGF2. 

Esta descoberta fornece uma nova compreensão importante sobre as causas de supercrescimento do tumor de Wilms em pacientes com síndrome de Perlman.

“Dado que a terapia para o tumor de Wilms há décadas que não é alterada, e depende de quimioterapia altamente tóxica, acreditamos que uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares fundamentais que dão origem a esses cancros permitirá o desenvolvimento de terapias direcionadas mais eficazes e com menos efeitos secundários”, acreditam os investigadores. 

“As crianças tratadas com quimioterapia sofrem, frequentemente, de efeitos secundários que se podem manifestar no momento do tratamento, ou mais tarde”, acrescentaram. 

“Seria muito melhor, especialmente no tratamento de crianças, se pudéssemos desenvolver terapias direcionadas especificamente para os defeitos que causam o tumor de Wilms”, concluíram os cientistas.