Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, identificaram genes-alvo ligados e regulados pela proteína HOX9A, que se encontra superexpressa na leucemia de alto risco, ampliando a compreensão sobre esta doença e abrindo novas possibilidades de tratamento.
As leucemias de alto risco, particularmente a leucemia rearranjada por MLL (MLL-r), muitas vezes superexpressam a proteína HOXA9 do fator de transcrição do homeodomínio, que atualmente não pode ser alvo de medicamentos. Este estudo fornece uma base para revelar a rede de regulação HOXA9 e encontrar novos alvos para medicamentos a jusante da HOXA9 que podem originar novos tratamentos mais eficazes. As descobertas foram publicadas na revista Nature Communications.
A proteína HOXA9 é um fator de transcrição, um tipo de proteína que se liga ao ADN para regular a expressão de outros genes. A superexpressão de HOXA9 é um biomarcador para muitos tipos de cancro, incluindo leucemias de alto risco, como o subtipo MLL-r. Encontrar os genes regulados pela HOXA9 pode abrir portas ao desenvolvimento de novas formas de tratar a leucemia, combatendo a forma como esta proteína ajuda os tumores a crescerem e a resistirem aos tratamentos.
Devido aos desafios técnicos de trabalhar com a proteína HOXA9, a rede de regulação a jusante desta proteína era, até agora, mal compreendida. A equipa de investigadores estabeleceu então um sistema único para encontrar esses genes regulados pela HOXA9.
“Confirmámos dois alvos principais conhecidos, os genes FLT3 e CDK6”, disse o investigador Chunliang Li. “Ambos os genes podem ser alvo terapêutico de medicamentos, o que mostra bons resultados em modelos pré-clínicos com superexpressão de HOXA9. Os nossos resultados forneceram evidências diretas para apoiar a regulação intensificadora de FLT3 e CDK6 através de HOXA9″, acrescentou.
Além destes genes já bem conhecidos, os cientistas encontraram 227 outros genes-alvo ligados à HOXA9. Muitos desses genes estavam localizados em regiões reguladoras não codificantes. Eles validaram os dez genes principais candidatos em testes baseados em células conduzidos em colaboração com especialistas em biologia computacional.
Vários desses resultados explicaram resultados anteriores observados com medicamentos atuais aprovados pela entidade que regula os medicamentos nos Estados Unidos, a FDA, o que dá credibilidade ao processo de triagem e sugere que os genes identificados podem ser alvos para novos fármacos para a leucemia.
Para realizar a triagem, os investigadores estabeleceram um sistema induzível por TetOn para expressar a HOXA9 marcada em linhas celulares de leucemia MLL-r. Usando esta ferramenta de investigação exclusiva, a par da tecnologia de sequenciação de imunoprecipitação da cromatina (ChIP-seq), eles identificaram com sucesso onde, no genoma, a HOXA9 se liga ao ADN em células da leucemia MLL-r.
“(…) Temos uma melhor compreensão sobre como a HOXA9 funciona em células de leucemia de alto risco”, disse a coautora do estudo Shaela Fields. “Agora, podemos iniciar o longo processo para encontrar e desenvolver novos medicamentos” mais eficazes contra a leucemia de alto risco, concluiu.
Fonte: St. Jude Children’s Research Hospital
