Muitos cancros infantis estão relacionados com um grupo de proteínas anormais conhecidas como proteínas de fusão que interagem de forma anómala com outras proteínas que ativam e desativam genes. Como resultado, os genes que deveriam ser ativados são inibidos e os genes que deveriam ser desativados são ativados, levando ao desenvolvimento de vários tipos de cancro pediátrico.
Investigadores da Universidade de Buffalo, nos Estados Unidos, lançaram agora mais luz sobre o mecanismo molecular por trás desse mecanismo. O estudo, publicado na revista Nature Communications, mostra que as proteínas de fusão e um complexo de proteínas reguladoras genéticas interagem através das suas regiões desdobradas e flexíveis, conhecidas como domínios desordenados.
Apesar da sua natureza difusa, os domínios desordenados interagem com um alto grau de especificidade, formando gotículas semelhantes a líquidos e misturando-as. “Há muitas evidências de que regiões desordenadas de proteínas desempenham um papel no cancro e em outras doenças humanas importantes, mas a questão é como”, afirmou a autora do estudo Priya Banerjee.
“Neste estudo, mostrámos que este evento de rede crucial entre as proteínas de fusão e o complexo proteico regulador do gene acontece através dos seus domínios desordenados e que existe uma especificidade química para este processo”, explicou.
As proteínas de fusão são o resultado da quebra de um pedaço de cromossoma e a sua ligação a outro para formar um gene de fusão. As proteínas de fusão nem sempre levam ao desenvolvimento de cancro, mas algumas podem alterar a atividade de outros genes a ponto de as células crescerem descontroladamente e causarem cancro. Estas são conhecidas como oncoproteínas de fusão.
“Para que o cancro se desenvolva, muitas mutações genéticas precisam acontecer. Mas, no caso de alguns tipos de cancro pediátrico, essas oncoproteínas de fusão podem ser as únicas culpadas”, disse o líder do estudo Rihoo Davis. “Portanto, focar apenas nas oncoproteínas pode ser suficiente para curar esses tipos de cancro infantil”, frisou.
Estudos inovadores realizados por outros grupos mostraram que as oncoproteínas de fusão alteram a atividade genética ao “sequestrar” um importante remodelador da cromatina conhecido como complexo SWI/SNF de mamíferos. Quase 20% de todos os cancros humanos têm uma mutação neste complexo proteico.
A equipa de Banerjee queria saber exatamente como as oncoproteínas de fusão “sequestram” o complexo. Neste novo estudo, que se baseia numa investigação anterior publicada em 2021, descobriu-se que tanto as oncoproteínas de fusão quanto o complexo SWI/SNF de mamíferos interagem através dos seus respetivos domínios desordenados.
A equipa de Banerjee analisou um domínio desordenado específico, chamado de domínios semelhantes a priões, de oncoproteínas de fusão e do complexo regulador de genes e descobriu que esses domínios específicos formam gotículas semelhantes a líquidos, ou organelos sem membrana, no núcleo da célula.
Os complexos moleculares formam-se a partir dos domínios semelhantes ao prião das oncoproteínas de fusão e dos reguladores genéticos quando a sua rede começa. Esses complexos então combinam-se para formar gotículas ou co-condensados semelhantes a líquidos. Para estudar esse mecanismo mais detalhadamente, os cientistas usaram um sistema de formação de gotículas ativado por luz azul que permitiu à equipa visualizar esses processos com mais clareza. No entanto, há uma especificidade peculiar sobre o que pode promover a co-condensação para ativar a expressão genética anormal que leva ao desenvolvimento de cancros.
“Descobrimos que regiões desordenadas de proteínas ‘repressoras’ não se desenvolvem nas gotículas formadas por domínios semelhantes a priões e pensámos que esta seletividade na rede molecular é um mecanismo importante pelo qual as oncoproteínas de fusão contribuem para o desenvolvimento do cancro”, afirmou Banerjee.
Uma vez que as proteínas de fusão tenham “sequestrado” com sucesso o complexo, elas essencialmente podem retirá-lo dos genes que deveria ativar – e trazê-lo para genes que não deveria ativar.
No futuro, medicamentos inovadores poderão ser desenvolvidos para atingir a rede anormal de proteínas de fusão com o complexo SWI/SNF, a fim de curar o cancro. “Esta investigação fundamental é crucial”, afirmou Banerjee. “Não podemos curar uma doença humana fatal a menos que compreendamos completamente a ligação molecular subjacente a ela”, concluiu.
Fonte: Medical Xpress
