Cientistas analisam assinaturas mutacionais em 27 cancros pediátricos 

Uma equipa liderada por investigadores da Alemanha analisou de forma sistemática assinaturas mutacionais em mais de duas dúzias de tipos ou subtipos de cancro pediátrico, fornecendo uma visão aprofundada das mesmas, desde processos que estão por trás do desenvolvimento dos tumores, até possíveis características ou vulnerabilidades ligadas a certos subtipos de cancro pediátrico. 

Os coautores séniores da investigação, Natalie Jager e Stefan Pfister, cientistas afiliados ao Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg, ao German Cancer Research Center e ao German Cancer Consortium, e os seus colegas, afirmam, num artigo publicado na revista Nature Cancer, que o conjunto de assinaturas mutacionais dos cancros pediátricos “é altamente relevante para a compreensão da biologia dos tumores e abre portas a futuras investigações que se foquem na definição de biomarcadores de resposta aos tratamentos”.

Os cientistas reuniram dados de sequência de genoma inteiro relativos a 785 pares de tumores, abrangendo 27 tipos ou subtipos de cancro infantil, que foram caracterizados no âmbito do Pediatric Pan Cancer (PedPanCan).

A partir da análise dessas sequências, focaram-se na avaliação de substituições de base única (SBS), inserções ou deleções (INDEL), alterações no número de cópias e rearranjos – alterações usadas para detetar assinaturas mutacionais presentes nos tumores pediátricos.

“Este estudo estabelece a análise de SBS e assinaturas mutacionais [INDEL] numa das maiores coortes pediátricas do Pediatric Pan Cancer (PedPanCan) com base no sequenciamento de todo o genoma até ao momento”, explicaram os autores.

Em contraste com os cancros humanos considerados em estudos anteriores, a equipa observou, nesta investigação, um repertório relativamente limitado de assinaturas mutacionais ativas no conjunto de tumores pediátricos, incluindo nove assinaturas baseadas em INDEL conhecidas e mais de duas dúzias de assinaturas baseadas em SBS decorrentes, desde a atividade APOBEC à exposição à luz ultravioleta.

A análise também levou à descoberta de uma nova assinatura mutacional baseada em INDEL e denominada por IDN, que estava marcada por uma super-expessão de longas inserções em partes do genoma sem repetição. 

Enquanto algumas dessas inserções ocorreram entre genes ou em sequências intrónicas, explicaram os cientistas, outras foram rastreadas em inserções de assinatura de IDN em porções codificadoras de proteínas de genes como o NOTCH1, que foram previamente implicadas no cancro. 

“Como a deteção de INDELS de inserção longa é difícil de realizar com dados de sequenciamento de leitura curta padrão e abordagens computacionais, não é improvável que inserções ainda mais longas (e potencialmente com números ainda maiores de) inserções afetem esses genes da leucemia, mas foram perdidas com os procedimentos INDEL atuais”, acreditam os autores.

No que se refere a assinaturas mutacionais conhecidas, a equipa investigou os tipos ou subtipos de cancro mais intimamente ligados e explorou as causas aparentes dessas assinaturas.

Os dados apurados mostraram que a maioria dos tumores de neuroblastoma e rabdomiossarcoma continha assinatura de dano de ADN relacionada com espécies reativas de oxigénio, por exemplo, que foi encontrada em proporções menores em 15 outros tipos de cancro e em mais de 27% de todos os casos considerados.

Mais de um quinto dos tumores foram marcados por outra assinatura atribuída à recombinação homóloga no passado, embora os novos dados sugiram a replicação tardia como fonte de assinatura mutacional, uma vez que nenhum dos novos tumores perfilados continha defeitos claros de recombinação homóloga. Ainda outra assinatura mostrou ligações aparentes com o tratamento anterior, observaram os cientistas, mas não parecia ser específica para pediatria, como se suspeitava anteriormente.

Com base nestes e noutros resultados, os investigadores afirmaram que “o repertório de assinaturas mutacionais em 27 cancros infantis fornece um recurso valioso para uma maior compreensão da biologia dos tumores e auxilia investigações futuras na definição de biomarcadores de resposta aos tratamentos”.

Fonte: Genome Web

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