Investigadores do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, concluíram a análise mais abrangente feita até agora de um tumor sólido pediátrico comum conhecido como rabdomiossarcoma.
Publicado na Cancer Cell, o estudo identificou as deficiências a serem atingidas e um promissor medicamento de precisão que está agora em testes clínicos.
A pesquisa, feita em conjunto com a Universidade de Washington, também nos Estados Unidos, focou-se no rabdomiossarcoma do tumor muscular e dos tecidos moles. O tumor ocorre em cerca de 350 crianças e adolescentes naquele país, todos os anos, e as taxas de cura são de 75% para os pacientes cujos tumores não se espalharam, mas a sobrevida a longo prazo é de 30%, ou menos, para aqueles com doença metastática ou aqueles cujo tumor retorna. Para esses pacientes de alto risco, a sobrevida global não melhorou significativamente nos últimos 15 anos.
“Os recentes avanços tecnológicos permitiram-nos traçar extensivamente o perfil do rabdomiossarcoma para melhor entender as suas origens celulares, bem como identificar e priorizar as vulnerabilidades que se estendem além das mutações somáticas (tumorais)”, disseram os investigadores, que identificaram várias vias de sinalização que são interrompidas em células tumorais.
O AZD1775, ou adavosertib, inibe uma enzima numa das vias interrompidas recentemente identificadas. Testes pré-clínicos extensivos foram realizados, cujos resultados levaram o Children’s Oncology Group a expandir um ensaio clínico multicêntrico de fase I / II do AZD1775 e o agente quimioterápico irinotecano para incluir pacientes pediátricos rabdomiossarcoma de alto risco.
“Esta pesquisa oferece um modelo para explorar as origens e as vulnerabilidades dos tumores sólidos, observando não apenas as mutações somáticas, mas também as mudanças epigenéticas e, finalmente, as diferenças na forma como essas alterações se manifestam na expressão e atividade das proteínas. Esta pesquisa também destaca como os modelos pré-clínicos e extensivos testes pré-clínicos podem ajudar a priorizar e a agilizar o desenvolvimento de medicamentos”, explicaram os cientistas.
“Com o aprimoramento da tecnologia de sequenciamento do genoma, continuamos a aprender novas informações, não apenas sobre as alterações genéticas subjacentes a certos cancros, mas também sobre as mudanças epigenéticas e os caminhos interrompidos pela doença, e esse conhecimento é fundamental para o desenvolvimento de fármacos e estratégias de tratamento mais eficazes”.
A pesquisa analisou extensivamente as vias de sinalização celular interrompidas no rabdomiossarcoma, incluindo a via G2 / M recentemente identificada e a via de resposta proteica desdobrada. A análise também confirmou relatos anteriores de que a via RAS é desregulada no rabdomiossarcoma. O AZD1775 inibe uma enzima (WEE1) na via G2 / M, que ajuda a regular a divisão celular, um processo que é interrompido no cancro. Em contraste, a via de resposta proteica desdobrada está envolvida no dobramento de proteínas, o que ajuda a manter a homeostase celular.
O potencial do AZD1775 para tratamento de rabdomiossarcoma de alto risco foi identificado por meio de testes pré-clínicos extensivos, que começaram com o rastreamento de mais de 1 700 combinações de fármacos e tumores.
O teste envolveu o acompanhamento da segurança e eficácia de vários candidatos a medicamentos promissores em centenas de ratos com diferentes tumores de rabdomiossarcoma humano cultivados no músculo. Esses tumores, chamados de xeno enxertos ortotópicos derivados do paciente, fornecem um modelo mais realista para testes pré-clínicos de medicamentos.
Juntamente com as vias interrompidas, os investigadores descobriram que as duas principais variedades de rabdomiossarcoma, a embrionária e a alveolar, ocorriam em diferentes momentos do desenvolvimento.
“Sabíamos que rabdomiossarcoma embrionário e alveolar envolvem mutações diferentes, muitas vezes ocorrem em diferentes locais do corpo e são mais comuns em crianças de diferentes idades, mas agora temos evidências de que eles envolvem genes ativos em diferentes estágios de desenvolvimento e que o rabdomiossarcoma alveolar ocorre mais ao longo do programa de desenvolvimento à medida que as células se tornam mais especializadas”, pode ler-se no artigo publicado.
Este estudo é considerado notável pela sua amplitude e profundidade da análise. Desde o seu lançamento em 2010, este projeto sequenciou os genomas normais e de cancro de 700 pacientes jovens com cancro, incluindo pacientes com rabdomiossarcoma. Para além disso, expandiu-se o projeto para incluir o sequenciamento de bissulfito de todo o genoma e imunoprecipitação da cromatina para estudar as diferenças epigenéticas no tumor e no tecido normal. O epigenoma inclui marcas químicas, como grupos metil, que se ligam ao ADN e histonas para ativar e desativar genes para regular a expressão da proteína.
Os investigadores usaram métodos adicionais, incluindo sequenciamento de RNA, para comparar a expressão génica e quantificar a proteína e a atividade. A análise proteómica e fosfoproteómica possibilitou um exame mais detalhado das vias que ajudam a explicar a formação do tumor.
A pesquisa pode ser encontrada no portal online PeCan, desenvolvido pelo St. Jude Children’s Research Hospital.
