Os inibidores CDK4/6, já aprovados pela Food and Drug Administration (EUA) para o tratamento de outros tipos de cancro, mostram sinais de promessa no tratamento de um subtipo de glioma pediátrico de alto grau, de acordo com dados de uma nova investigação do Dana-Farber Cancer Institute e do Institute of Cancer Research em Londres. O estudo foi publicado na revista Cancer Cell.
“Estamos finalmente a começar a ver terapias mais direcionadas para diferentes formas de cancro do cérebro”, afirmou a autora Mariella Filbin, médica, doutorada, co-diretora do Brain Tumor Center of Excellence no Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center (Boston, EUA) e diretora de investigação do Pediatric Neuro-Oncology Program no Dana-Farber (Boston, EUA).
Os gliomas de alto grau são a principal causa de morte relacionada com o cancro em crianças e adolescentes. O glioma hemisférico difuso com mutação H3G34R/V (DHG-H3G34) ocorre normalmente durante a adolescência e representa cerca de 30% dos gliomas de alto grau da infância.
Filbin e a sua equipa descobriram que as células tumorais se assemelham mais aos neurónios. Utilizando a sequenciação multi-ómica de uma única célula, Filbin iniciou um rastreio CRISPR nestas células tumorais semelhantes a neurónios. O rastreio desativa genes um a um no genoma humano para determinar se algum dos seus 20 mil genes é essencial para a sobrevivência das células. Encontraram várias vulnerabilidades, muitas das quais são específicas das células cancerígenas do tipo neuronal.
Os resultados do rastreio apontaram também para o CDK6 como uma vulnerabilidade chave. O CDK6 é um gene que regula o ciclo de divisão celular e é importante nas decisões sobre o destino das células à medida que estas se diferenciam.
Testar inibidores CDK4/6 em modelos de tumores derivados de doentes
Começaram por confirmar que três inibidores CDK4/6, o ribociclib, o palbociclib e o abemaciclib, conseguiam penetrar na barreira hematoencefálica. O ribociclib, por sua vez, tinha várias vantagens, incluindo o facto de ser mais bem tolerado em concentrações mais elevadas e de ser mais específico para a CDK6.
Quando o coautor Fernando Carseller, do Royal Marsden Hospital, teve conhecimento deste trabalho, contactou Filbin. Tinha um doente de 13 anos cujo cancro tinha recidivado duas vezes. Quando tratado com ribociclib, o cancro parou de progredir durante 18 meses.
O tratamento, no entanto, não é suficiente para uma cura. Filbin e Jones descobriram, com este estudo, que a inibição da CDK6 não destrói sempre as células cancerígenas. Por vezes, a terapêutica provoca uma pausa no ciclo celular que permite que as células continuem a diferenciar-se em neurónios – mas não em neurónios bons.
Fonte: Cancer Cell