Os ependimomas do grupo da fossa posterior A (PFA) são tumores pediátricos do sistema nervoso central raros e resistentes ao tratamento, com origem no cérebro e na medula espinal. Têm a maior taxa de recorrência e o pior prognóstico de todos os cancros pediátricos devido à falta de tratamento eficaz.
Uma equipa de investigação internacional liderada por cientistas da Baylor College of Medicine (Texas, EUA) e do Instituto de Investigação do Centro de Saúde da Universidade McGill – RI-MUHC (Montreal, Canadá), identificou características únicas de 3D chamadas TULIPs, no genoma do ependimoma PFA, que podem, eventualmente, vir a ser utilizadas no desenvolvimento de terapias mais eficazes.
Mutações genéticas pouco claras reorientaram investigação
“Os ependimomas PFA são letais. Uma das razões do pequeno progresso no desenvolvimento de tratamentos eficazes para estes tumores é que a maioria dos PFAs não possui mutações genéticas claras que impulsionem o crescimento do tumor. Sem um alvo genético claro contra o qual pudéssemos conceber terapias específicas, investigámos outro aspeto do tumor, por exemplo, a forma como o ADN é envolvido dentro do núcleo da célula”, diz Marco Gallo, Professor Associado de pediatria, hematologia-oncologia em Baylor College of Medicine e no Texas Children’s Hospital.
“O nosso trabalho foi impulsionado por um facto simples: os PFA ependimoma são geralmente diagnosticados em crianças muito pequenas e não têm um tratamento eficiente. A radioterapia, o único tratamento atualmente disponível, não é eficaz e causa sérios problemas de desenvolvimento e cognitivos. Esta é uma realidade que esperamos mudar”, diz Nada Jabado, co-autora do estudo, cientista Sénior do Programa de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano do RI-MUHC e Hematologista Pediátrico do Hospital Infantil de Montreal do MUHC.
Sem um alvo genético claro contra o qual pudéssemos conceber terapias específicas, investigámos outro aspeto do tumor, a forma como o ADN está empacotado no interior do núcleo da célula”, explica o autor principal, Marco Gallo, Professor Associado de Pediatria, Hematologia-Oncologia no Baylor e no Texas Children’s Hospital.
Descobrir a configuração 3D dos genomas das células tumorais
Cada célula do corpo tem cerca de 2 metros de ADN linear que é armazenado no núcleo de forma a permitir que a célula aceda facilmente aos genes que usa com mais frequência e ponha de lado os menos utilizados. É como organizar o armário com as roupas mais usadas na frente e as raramente usadas atrás.
Para caberem no núcleo minúsculo, as longas moléculas de ADN são dobradas, torcidas e enroladas, o que resulta em conformações 3D específicas, que podem ajudar a célula a identificar os genes necessários para fazer o seu trabalho.
“Investigámos as formas únicas como as células PFAs organizam o seu ADN em 3D, orquestrando fortes interações entre regiões do genoma que normalmente estão muito afastadas. Descobrimos regiões específicas que não estão presentes noutros tipos de cancro cerebral pediátrico e que se repetem em localizações genómicas previsíveis. “Demos-lhes o nome de TULIPs, para Type B Ultra-Long Interactions em PFAs”, explica Michael D. Taylor, co-autor do estudo e Professor de Pediatria, Hematologia—Oncologia e Neurocirurgia no Baylor College of Medicine e no Texas Children’s Hospital.
Os investigadores usaram a tecnologia Hi-C para traçar o perfil das arquiteturas 3D dos genomas inteiros dos tumores de PFA e compararam-nos com os de uma grande coorte de amostras de tipos diferentes do tumor e tecidos não malignos. No processo, as TULIPs apareceram como regiões específicas de ADN muito compactado, portanto, de difícil acesso, um sinal de que a célula pode não usar os genes nessa região com frequência.
Uma etiqueta química potencialmente acionável
De acordo com os resultados do estudo, as TULIPs transportam um grupo metílico na histona H3K9, uma proteína associada ao ADN que pode atuar como uma etiqueta química. De facto, quando a equipa de investigação inibiu a marcação de H3K9 em culturas derivadas de pacientes PFA, observaram interações mais fracas entre TULIPs e uma diminuição da sobrevivência das células PFA. Estas observações sugerem que as interações TULIP são importantes para a viabilidade celular do PFA, abrindo novos alvos potenciais para o tratamento.
“Acreditamos que as TULIPas são estruturas efémeras presentes numa fase inicial do desenvolvimento do cancro em células progenitoras — células que descendem de células estaminais e precedem à criação de células maduras, muito cedo na vida. No entanto, mais investigação para compreender o mecanismo pelo qual as TULIPs surgem e medeiam o comportamento das células cancerígenas”, diz Jabado.
Fonte: Medical Express
